메타니코틴 화합물의 하이드록시벤조에이트 염 document_id A220623051945

니코틴은 다수의 약리학적 효과를 갖는 것으로 제안되고 있다. 예를 들면, Pullan 등에 의해 등재된 N. Engl. J. Med. 330 :811-815 (1994)을 참조한다. 소정의 그와 같은 효과는 신경 전달 물질 방출 효과와 관련될 수 있다. 니코틴 투여시, 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 및 글루타메이트의 방출이 보고되고 있다(Rowell 등에 의해 등재된 J. Neurochem. 43 : 1593 (1984); Rapier 등에 의해 등재된 J. Neurochem. 50 :1123 (1988); Sandor 등에 의해 등재된 Brain Res. 567 :313 (1991); Vizi에 의해 등재된 Br. J. Pharmacol. 47 :765 (1973); Hall 등에 의해 등재된 Biochem. Pharmacol. 21 :1829 (1972); Hery 등에 의해 등재된 Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296 :91 (1977); 및 Toth 등에 의해 등재된 Neurochem Res. 17 :265 (1992)). 확인된 보고서와 추가적인 최근 연구는 중추 신경계(Central Nervous System, CNS)에서 글루타메이트, 산화 질소, GABA, 타키키닌, 사이토카인, 및 펩티드의 조절을 포함하고 있다(Brioni 등에 의해 등재된 Adv. Pharmacol. 37 :153 (1997)에서 검토됨). 또한, 보고에 따르면 니코틴은 소정의 질환을 치료하는데 사용되는 소정의 약제학적 조성물의 약리학적 동력을 강화한다. 예를 들면, Sanberg 등에 의해 등재된 Pharmacol. Biochem. ＆ Behavior 46 :303 (1993); Harsing 등에 의해 등재된 J. Neurochem. 59 :48 (1993); 및 Hughes 등에 의해 등재된 Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994)을 참조한다. 또한, 니코틴의 신경보호 효과가 제안되었는데, 예를 들면, Sjak-shie 등에 의해 등재된 Brain Res. 624 :295 (1993)을 참조한다. 다양한 다른 유효한 약리학적 효과가 또한 제안되고 있다. 예를 들면, Decina 등에 의해 등재된 Biol Psychiatry 28 :502 (1990); Wagner 등에 의해 등재된 Pharmacopsychiatry 21 :301 (1988); Pomerleau 등에 의해 등재된 Addictive Behaviors 9 :265 (1984); Onaivi 등에 의해 등재된 Life Sci. 54 (3):193 (1994); Tripathi 등에 의해 등재된 J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 :91 (1982); 및 Hamon에 의해 등재된, Trends in Pharmacol. Res. 15 :36 (1994)을 참조한다. nAChR(nicotinic acetylcholinergic receptor, 니코틴성 아세틸콜린성 수용체)을 표적으로 하는 다양한 화합물들은 다양한 상태 및 질환을 치료하는데 유용하다고 보고되었다. 예를 들면, Williams 등에 의해 등재된 DN＆P 7( 4 ):205 (1994); Arneric 등에 의해 등재된 CNS Drug Rev. 1(1) :1 (1995); Arneric 등에 의해 등재된 Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1) :79 (1996); Bencherif 등에 의해 등재된 J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 :1413 (1996); Lippiello 등에 의해 등재된 J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 :1422 (1996); Damaj 등에 의해 등재된 J. Pharmacol. Exp. Ther. 291 :390 (1999); Chiari 등에 의해 등재된 Anesthesiology 91 :1447 (1999); Lavand'homme and Eisenbach에 의해 등재된, Anesthesiology 91 :1455 (1999); Holladay 등에 의해 등재된 J. Med. Chem. 40 (28): 4169 (1997); Bannon 등에 의해 등재된 Science 279 : 77 (1998); PCT WO 94/08992; PCT WO 96/31475; PCT WO 96/40682; 및 Bencherif 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제 5,583,140호; Dull 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,597,919호; Smith 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,604,231호; 및 Cosford 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,852,041호를 참조한다. 니코틴성 화합물은 다양한 CNS 질환들을 치료하는데 특히 유용한 것으로 보고되었다. 실제로, 다양한 니코틴성 화합물들이 치료 특성을 갖는 것으로 보고되고 있다. 예를 들면, Bencherif와 Schmitt에 의해 등재된 Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4) : 349-357 (2002), Levin와 Rezvani에 의해 등재된 Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4) : 423-431 (2002), O'Neill 등에 의해 등재된 Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4) : 399-411 (2002), Kikuchi 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,187,166호, Cignarella 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,672,601호, PCT WO 99/21834 및 PCT WO 97/40049, 영국 특허 출원 제2295387호 및 유럽 특허 출원 제297,858호를 참조한다. CNS 질환은 신경학적 질환의 한 형태이다. CNS 질환은 약물로 유도될 수 있고; 유전적 성향, 감염 또는 트라우마(trauma)에 기인할 수 있고; 또는 알려지지 않은 병인에 의할 수 있다. CNS 질환은 신경정신 질환, 신경계 질환 및 정신 질환을 포함하고, 및 신경변성 질환, 행동 장애, 인지 장애, 인지 정동 장애(cognitive affective disorder)를 포함한다. 임상 증상이 CNS 기능 장애에 기인하는 여러 CNS 질환(즉, 신경 전달 물질 방출의 부적합한 수준, 신경 전달 물질 수용체의 부적합한 특성, 및/또는 신경 전달 물질과 신경 전달 물질 수용체의 부적합한 상호 작용으로 발생하는 질환들)이 있다. 여러 CNS 질환들은 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, 및/또는 세로토닌 결핍에 기인할 수 있다. 비교적 통상적인 CNS 질환들은 초로성 치매(조기-발현 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머 형태의 치매), 미소-경색 치매(micro-infarct dementia), AIDS-관련 치매, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 픽병, 파킨슨 질환을 포함하는 파킨슨증, 레비 소체 치매(Lewy body dementia), 진행성 상핵 마비, 헌팅톤 무도병, 지발성 안면 마비, 운동항진증, 간질, 조병, 주의력 결핍 장애, 불안, 읽기 장애(dyslexia), 정신분열병, 우울증, 강박 신경 장애(obsessive-compulsive disorder) 및 뚜렛 증후군을 포함한다. nAChR 서브타입은 중추 신경계와 말초 신경계 모두에 존재하지만, 그러나 서브타입의 분포는 균일하지 않다. 예를 들면, 척추 동물 뇌에서 두드러진 서브타입은 α4β2, α7, 및 α3β2인 반면에, 자율 신경절에서 두드러진 서브타입은 α3β4이고, 근육신경 이음부(neuromuscular junction)의 서브타입은 α1β1δγ와 α1β1δε이다(예를 들면, Dwoskin 등에 의해 등재된 Exp. Opin. Ther. Patents 10 : 1561 (2000); 및 Schmitt 및 Bencherif에 의해 등재된 Annual Reports in Med. Chem. 35 : 41 (2000)을 참조한다). 소정의 니코틴성 화합물의 한계는 말초 조직에서 nAChR과의 상호작용 때문에 니코틴성 화합물이 다양한 바람직하지 못한 약리 효과를 유도한다는 것이다(예를 들면, 근육과 신경절의 nAChR 서브타입을 자극함으로써). 그러므로, 화합물들이 말초 nAChR에서는 유효한 관련 효과를 나타내지 않고 CNS nAChR에서는 유익한 효과를 갖는 니코틴성 약리 작용을 나타내어(예를 들면, CNS의 기능에서)(CNS nAChR에 대해 특이적인 화합물), 이와 같은 질환의 증상 완화를 포함하여, 다양한 상태 또는 질환(예를 들면, CNS 질환)을 예방하고 및/또는 치료하는 화합물, 조성물, 및 방법을 갖도록 하는 것이 바람직하다. 또한, 바람직하지 않은 부작용(예를 들면, 심장 혈관 및 골격근 부위에서 상당한 활성)을 유도하는 가능성을 갖는 수용체 서브 타입에 유효하게 작용함이 없이 CNS 기능에 작용하는 화합물, 조성물, 및 방법을 갖도록 하는 것이 매우 바람직하다. 바람직하지 않은 부작용을 유도하는 가능성을 갖는 수용체 서브타입에 유효하게 작용함이 없이, 특히 CNS 기능에서의 효과를 극대화하는 E-메타니코틴 화합물을 투여함으로써 전술한 상태와 질환을 치료하고 및/또는 예방하는 방법이 당해 분야에서 기술되어 있다. 전술한 상태와 질환을 치료하고 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 대표적인 E-메타니코틴 화합물은 예를 들면, Caldwell 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,212,188호, Smith 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,604,231호, Crooks 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,616,707호; Dull 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,616,716호, Ruecroft 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,663,356호, Crooks 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,726,316호, Bencherif 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,811,442호, Caldwell 등에 의해 등재된 미국 등록 특허 제5,861,423호, PCT WO 97/40011; PCT WO 99/65876, PCT WO 00/007600; 1999년 9월 8일에 출원된 미국 특허 출원 번호 09/391,747호에서 기술되어 있으며, 그 각각의 내용은 이로써 참조 문헌으로 통합되어 있다. E-메타니코틴을 생성하기 위하여 당해 분야에서 기술되어 있는 합성 방법은 할로-피리딘 또는 할로-피리미딘과 같은 할로겐화 헤테로아릴 고리와 이중 결합-포함 화합물의 헥 반응(Heck reaction)을 수행하는 단계를 통상적으로 포함한다. 상기 이중 결합-포함 화합물은 아민기로 변환되어 E-메타니코틴을 형성하는 하이드록시기를 포함하거나, 또는 탈보호되어 E-메타니코틴을 형성하기 위한 헥 반응을 수행하는 보호된 아미기를 포함한다. 헥 커플링 화학반응의 한계는 메이저(major) 반응 생성물은 목표로 하는 E-메타니코틴인 반면에, Z-메타니코틴 즉, 이중 결합이 헤테로아릴(피리딘 또는 피리미딘과 같은 헤테로아릴) 고리에 인접한 위치로 이동하는 메타니코틴 화합물(즉, 칸쥬게이트 되지 않은(non-conjugated) 이중 결합), 및 상기 헤테로아릴기가 2차(일차에 대향하는) 알켄 탄소에 결합하는 화합물(즉, 메틸렌 화합물 또는 "엑소(exo)" 이중 결합)을 포함하는 마이너(minor) 반응 생성물들이 있게 된다는 것이다. 이러한 마이너 반응 생성물들을, 특히 대량화(scale-up)에서 제거하는 것은 어려울 수 있다. 상기 전술한 마이너 반응 생성물들이 실질적으로 없는 정제된 E-메타니코틴 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공하는 것은 유익할 수 있다. 이들의 생체 이용가능성(bioavailability)을 개선하고 및/또는 상업적으로 합리적인 방식으로 대량의 이와 같은 화합물의 제조를 돕는, 이와 같은 약물의 신규한 염 형태를 제공하는 것은 또한 유익할 수 있다. 본원 발명은 그와 같은 신규 합성 방법과 신규 염 형태를 제공한다.