안질환, 및 과잉증식 및 혈관형성 반응과 관련된 질환치료용 5,6,7-트리하이드록시헵탄산 및 유사체 document_id A220623051950

만성 염증, 허혈성 질환 및 암 등의 세포 과잉증식을 특징으로 하는 증상은 종종 심한 혈관형성, 혈관 발아 (vessel sprouting), 내피세포 유주, 증식, 및 성숙을 포함하는 고도로 조직된 프로세스를 동반한다. 내피 세포는 통상 정지하고 있으나, 혈관형성 반응시에 활성화된다. 자극시에, 내피세포는 이들의 기저막 및 근접한 세포외 매트릭스를 분해시켜 방향적으로 이동시킨 다음, 새로운 기저막에 의해 부여되는 기능성 모세혈관으로 분할되어 조직된다. 후부 신혈관형성 (NV)은 선진국에서의 후천성 실명의 2개의 최대 원인, 삼출성 가령 황반변성증 (습윤형 AMD) 및 증식성 당뇨병 망막증 (PDR)에 관여하는 시력을 위협하는 병변이다. 현재는 습윤형 AMD 시에 일어나는 후부 NV를 치료하기 위해 미국에서는 각종 승인된 치료법이 있다. 레이저광 응고술은 레이저에 의한 신생혈관 병변의 열 파괴를 포함하며, 이는 레이저 타게팅 및 열에너지 이동의 예측할 수 없는 변화로 인해, 일부 주위 조직의 부수적인 파괴를 가져온다. 비주다인 (Visudyne)？ 용액을 이용한 광선역학요법은 적색 레이저를 AMD에 걸린 눈에 비춘 후에, 환자에게 상기 용액을 정맥내 투여하는 것을 포함한다. 포르피린 활성성분에 의한 얻어진 광자 흡수는 에너지를 산소에 이송하여 활성 산소종을 생성시키는 전자 여기 상태를 산출한다. 엄격한 약물 요법의 실시는 습윤형 AMD의 치료를 위한 VEGF 결합 아프타머 페갑타닙 소듐 (pegaptanib sodium) (마쿠젠 (Macugen)？ 용액)의 미국에서의 승인으로 2004년도 후반에 개시되었다. 유리체 및 막 절제술을 이용한 외과적 개입은 증식성 당뇨병성 망막증에 걸린 환자에 있어서 현재 이용가능한 유일한 선택이다. 습윤형 AMD 및 당뇨병성 망막증의 치료를 위한 임상적으로 평가된 다른 약물 요법으로는 AMD에 관해서는 아네코르타브 (anecortave) 아세테이트 (Alcon, Inc. 제) 및 rhuFabV2 (Genentech 제) 및 당뇨병성 황반 부종에 관해서는 LY333531 (Lilly 제) 및 플루오시놀론 (Fluocinolone; Bausch 0026# Lomb 제)을 포함한다. 비삼출성 (건조형) AMD는 후술하는 바와 같이 습윤형 AMD로 발전될 수 있다. 정상으로 기능하고 있는 망막에 있어서, 광수용체는 망막 색소 상피 (RPE)에서의 특수화한 세포에 의해 지지된다. 이들 RPE 세포는 유리된 11-트란스 레틴알데히드 (환원 레티놀의 형태)를 취해, 올레핀 기하 형태를 광활성 11-시스 형태로 다시 이성질화한다. RPE 세포는 또한 연속적으로 방출되어 교체되는 광수용체 외막 부분을 식균한다. 맥락막 모세혈관은 영양 보급 (산소, 단백질, 호르몬 등)을 부여하여, 광수용체 및 RPE 세포로부터 폐기물을 제거하고, 브루흐막 (Bruch's membrane)에 의해 서로 분리된다. 정상으로 기능하고 있는 브루흐막이 충분한 침투성을 지니므로, 맥락막 모세혈관과 RPE 세포 사이에 영양분 및 폐기물을 확산 교환할 수 있는 것으로 여겨진다. 건조형 AMD에 있어서, 브루흐막 내에 불용성 물질의 침전이 증가되어, 단백질 가교를 가져온다. 소수성 물질의 축적은 비효율적인 식균 작용의 결과일 수 있고, 염증 반응을 촉진시킬 것이다. 시간이 흐르면서, 막이 두터워지고, 그 결과, 맥락막 모세혈관의 산소 (및 혈장 매개성 영양분) 및 RPE 세포의 폐기물에 대한 침투성을 감소시켰다. RPE 세포는 발생된 대사성 디스트레스 (metabolic distress)로 사멸할 수 있다. 이들의 RPE 지지 세포가 없다면, 황반 내의 관련된 광수용체는 사멸된다. 이러한 황반 광수용체의 손실은 지리적 위축증 (geographic atrophy)으로 불리운다. 광수용체가 사멸됨에 따라, 중심 시력은 서서히 잃게 된다. 또한, RPE 세포는 충분한 혈류량을 회복하기 위해 혈관신생 촉진 단백질을 분비함으로써 브루흐막의 비후로 인한 저산소 상태에 반응할 수 있다. 이들 단백질에 있어서 가장 중요한 것은 혈관내피증식인자 (VEGF)이다. VEGF는 기존 모세혈관에서 새로운 모세혈관의 증식을 촉진하고, 브루흐막을 파괴한다 . 이 때문에, 누액하는 새로운 혈관의 체액 및 혈액의 황반 축적 (VEGF는 강력한 혈관 침투성 증가 인자이다) 및 망막 내의 섬유상 침전물 및 반흔 조직의 생성을 초래하여, 빠르게 망막 박리를 일으키므로, 시각 기능을 손상시킨다. 따라서, 또한 대사성 디스트레스 유발 세포사로부터 RPE 세포를 구제함으로써 건조형 AMD를 치료하는 것은 습윤형 AMD로의 질환 진행을 억제할 것이다. 당뇨병성 망막증에 관해서는, 황반 부종을 유도하는 당뇨병 환자의 고혈당증에 의해 유발되는 망막 미소혈관의 변화 이외에도, 신생혈관막의 증식은 또한 망막의 혈관 누액 및 부종과 관련되어 있다. 부종이 황반을 포함하는 경우에는, 시력이 감소한다. 당뇨병성 망막증에 있어서, 황반 부종은 실명의 주된 원인이다. 혈관신생 질환과 마찬가지로, 레이저광 응고술을 사용하여 부종 상태를 안정화시키거나 분해한다. 부종이 더욱 진행하는 것을 줄이지만, 레이저광 응고술은 세포파괴적인 처치로, 불행히도 장애가 있는 눈의 시력을 감소시킬 것이다. 안구 NV 및 부종에 대한 약물 요법은 다수의 질환에 있어서 환자에게 실질적인 효능을 제공함으로써, 침습 외과적 또는 손상 레이저 처치를 피할 수 있다. NV 및 부종의 효과적인 치료법은 환자의 사회 생활의 질 및 사회적 생산성을 높일 것이다. 또한, 맹인에 대한 원조 및 건강 관리의 제공과 관련된 사회적 비용은 극도로 감소시킬 수 있을 것이다. 관절의 활액 라이닝에 있어서의 혈관의 과도한 혈관형성은 류머티스성 관절염에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 새로운 혈관망을 형성하는 것 이외에도, 내피 세포는 파누스 증식 및 연골 파괴를 유도하는 인자 및 활성 산소종을 방출시킨다. 혈관형성에 관여하는 인자가 만성적으로 염증을 일으키는 류머티스성 관절염의 상태에 적극적으로 기여하여, 이를 유지하는 것을 도울 수 있는 것으로 여겨진다. 혈관형성과 관련된 인자가 또한 골관절염에 관여할 수 있다. 혈관형성과 관련된 인자에 의한 연골세포의 활성화는 관절 파괴의 원인이 된다. 후기에, 혈관신생 인자는 새로운 골형성을 촉진시킬 수 있다. 많은 경우, 암은 혈관형성과 관련되어 있고, 고형 종양 형성 및 전이에 의해 동정된다. 종양은 영양소를 공급하고 세포 폐기물을 제거하도록 혈액 공급 없이는 확대될 수 없다. 혈관형성이 중요한 종양은 고형 종양, 및 청신경종, 신경섬유종, 트라코마 및 육아종 등의 양성 종양을 포함한다. 혈관형성의 예방 또는 억제는 이들 종양 증식 및 종양 존재로 인한 후속 변성 증상을 예방하거나 중지할 수 있다. 혈관형성은 또한 백혈병, 백혈구의 무제한 증식이 일어나고, 통상 빈혈, 혈액 응고능의 저하, 및 림프절, 간, 및 비장의 비대를 수반하는 골수의 각종 급성 또는 만성 종양성 질환을 포함하는 혈액 감염성 종양과 관련되어 있다. 혈관형성이 백혈병양 종양을 발생시키는 골수 이상의 병원체로서 심각한 것으로 여겨진다. 혈관형성은 2 단계의 종양 전이에서 중요하다. 혈관형성 자극이 중요한 제 1 단계는 종양 세포가 혈류에 침입하여 체내를 순환하는 종양 혈관신생이다. 일단 종양 세포가 원발 부위를 떠나서, 제 2 전이 부위를 발견하면, 새로운 종양이 증식하여 확대하기 전에 혈관형성이 일어난다. 따라서, 혈관형성의 예방은 종양 전이를 예방하고, 원발 부위의 암성 증식을 포함할 수 있다. 수많은 사람들이 심장에 영양소를 공급하는 혈관의 부분 폐색으로 인한 심장병을 앓고 있다. 이러한 사람들에 있어서의 더욱더 심한 혈관폐색은 종종 고혈압, 허혈성 상해, 발작, 또는 심근경색을 일으킨다. 전형적으로, 혈관 폐색이 선행하여, 내막 평활근 세포 과형성으로 인한 혈관 협착증이 발병한다. 내막 평활근 세포 과형성의 근본 원인은 혈관 평활근 장애 및 내막의 완전성 장애이다. 재협착은 경피 경관적 관동맥 벌룬 혈관형성이 부위에서의 평활근 세포 이동 및 증식의 과정으로, 혈관형성의 성공을 방해한다. 혈관 협착증 및 벌룬 혈관형성으로 인한 재협착에 관해서는, 전체 질환 과정은 질환 과정의 병인 때문에 과잉증식성 혈관 질환으로 명명될 수 있다. 혈관형성을 억제하는 것으로 알려진 많은 약제가 있다. 예를 들면, 헤파린 또는 특이성 헤파린 분획의 존재하에 혈관형성을 억제하는 스테로이드는 문헌 [참조: Crum, et al., A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment, Science, Vol. 230:1375-1378, December 20, 1985]에 개시되어 있다. 상기 문헌의 저자는 이러한 스테로이드를 "안지오스타틱 (angiostatic)" 스테로이드로서 나타낸다. 코르티솔 및 코르텍솔론의 디하이드로 및 테트라하이드로 대사 산물은 안지오스타틱를 나타내는 것으로 밝혀진 이러한 부류의 스테로이드 내에 포함된다. 스테로이드가 혈관형성을 억제하는 메카니즘에 관한 가설 검정에 관한 추적 연구에 있어서, 헤파린/안지오스타틱 스테로이드 조성물은 모세관 퇴축을 가져오는 앵커리지 (anchorage) 의존성 내피가 부착되어 있는 기저막 부착물 (scaffolding)의 용해를 일으킨다 [참조 문헌: Ingber, et al., A Possible Mechanism for Inhibition of Angiogenesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution, Endocrinology Vol. 119:1768-1775, 1986]. 혈관형성을 억제하는데 유용한 테트라하이드로 스테로이드 그룹은 미국 특허 제4,975,537호 (Aristoff, et al.)에 개시되어 있다. 상기 화합물은 두부 외상, 척추 외상, 패혈증성 또는 외상성 쇼크, 발작, 및 출혈 쇼크를 치료하는데 사용되는 것으로 개시되어 있다. 또한, 상기 특허는 배아 착상, 및 암, 관절염, 및 동맥경화증의 치료에 있어서 이들 화합물의 유용성을 개시하고 있다. 상기 특허 (Aristoff et al.)에 개시된 일부의 스테로이드는 온혈 동물의 혈관형성을 억제하기 위한 헤파린 또는 헤파린 분획과 병용하는 것으로, 미국 특허 제4,771,042호에 개시되어 있다. 각각 베타 사이클로덱스트린과 병용하는 하이드로코르티손, "테트라하이드로코르티솔-S", 및 U-72,745G의 조성물은 각막 혈관신생을 억제하는 것으로 나타나 있다 [참조 문헌: Li, et al., Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Vol. 32(11):2898-2905, October, 1991]. 스테로이드 단독으로는 신혈관형성을 약간은 줄이지만, 신혈관형성의 퇴화를 행하는데 있어서 단독으로는 효과적이지 않다. 테트라하이드로코르티솔 (THF)은 안지오스타틱 스테로이드로서 문헌 [참조: Folkman, et al., Angiostatic Steroids, Ann. Surg., Vol. 206(3), 374-383, 1987]에 개시되어 있는데, 이 문헌에는 안지오스타틱 스테로이드가 당뇨병성 망막증, 혈관신생 녹내장, 및 수정체 후 섬유 증식증을 포함하는 이상 신혈관형성에 의해 좌우되는 질환에 대하여 이용가능성을 가질 수 있는 것으로 제안되어 있다. 특정한 비스테로이드계 항염증약 (NSAIDs)이 병태에 있어서의 혈관형성 및 혈관성 수종을 억제할 수 있는 것으로 이미 밝혀져 있다. 부종을 유발하는 혈관 침투성, 및 혈관형성에 영향을 주는 대부분의 NSAIDs의 능력은 사이클로옥시게나제 효소 (COX-1 및 -2)를 차단하는 이들의 능력과 관련되어 있는 것으로 나타난다. COX-1 및 -2의 차단은 PGE2 등의 염증성 메디에이터의 감소와 관련되어 있다. 또한, PGE2 억제로 혈관내피증식인자 (VEGF)를 포함하는 각종 사이토카인의 발현 및 생성이 감소되는 것으로 나타난다. VEGF는 전임상 모델의 안구에 있어서의 혈액 누출 및 혈관형성을 유도하는 것으로 알려져 있다. 또한, 증가된 레벨의 VEGF는 당뇨병성 망막증 및 가령 황반변성증에 걸린 환자의 눈의 신생혈관 조직 및 세포외액에 발견된다. 그리하여, NSAIDs는 PGE2 레벨 및 VEGF 발현 및 활성에 대한 이의 효과를 조절함으로써 혈액 누출 및 혈관형성을 억제할 수 있다. 이러한 이론은 동물 종양 모델을 포함하는 연구에 의해 지지되며, 상기 동물 종양 모델은 COX-2 저해제의 전신 투여에 의해 PGE2 및 VEGF 조직 레벨을 감소시킴으로써, 종양에 의해 유발되는 혈관형성을 예방하는 것으로 입증된다. 이들 모델에 있어서, VEGF 활성 및 혈관형성은 연속된 COX-2 차단 시에 외인성 PGE2를 가함으로써 복원된다. 그러나, 선택적 COX 저해제가 맥락막 혈관신생을 억제하는 것으로 나타나지 않는다는 점에서, NSAIDs는 안구 신혈관형성 (NV)의 동물 모델에서 가변 활성을 지니는 것으로 나타난다. 실제로는, 이들 연구는 CNV의 진행에 있어서 COX-1 및/또는 COX-2의 역할이 문제시되어 왔다. 공유되는 미국 특허출원 제09/929,381호에 기재되어 있는 바와 같이, NSAIDs인 특정한 3-벤조일페닐아세트산 및 이의 유도체가 혈관형성과 관련된 질환을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 화합물 1 및 2가 리폭신 A4 만큼 강하게 호중구의 LTB4로 유발된 주화성을 억제하는 것으로 문헌 [참조: Lee et. al., Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180(3), 1416-21]에 개시되어 있다. 저자가 ALXR 항체 또는 소분자 기능성 길항제를 이용하여 이들의 주화성 억제를 역전시키는 시도를 하지 않았기 때문에, 화합물 1 및 2가 리폭신 A4 수용체 (ALXR)의 활성화를 통해 작용하는지에 관해서는 불명료하다. 당업계에는 화합물 1 또는 2에 대한 다른 생물학적 데이터가 나타나 있지 않다. 리폭신 A4 및 이의 특정 유사체는 항염증제인 것으로 보고되어 있다 (예를 들면, Serhan et. al., US patent number 5,441,951 참조). 활성화 백혈구의 아스피린 처리에 의해, COX-2 이소자임의 사이클로옥시게나제 활성을 리폭시게나제 활성으로 전환함으로써, 아라키돈산으로부터 15-에피-리폭신 A4 (아스피린 유발성 리폭신 또는 ATL)의 생합성을 유도하는 것으로 보고되어 있다 [참조 문헌: Serhan, Charles N. et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 287, 779; Serhan, Charles N. et. al. Clin. Chem. Lab. Med. 1999, 37, 299]. 아스피린은 또한 항암 [참조 문헌: Current Topics in Pharmacology 2002, 6, 25-39; Nature Medicine (New York) 1999, 5(12), 1348-1349] 및 항혈관형성 효과와 관련되어 있으며, 이는 ATL의 중개를 통해 부분적으로 일어날 수 있다 [참조 문헌: Anticancer Research 2001, 21(6A), 3829-3837; JP 08268886 A2 (CAN 126:65396); 당뇨병성 망막증을 치료하기 위한 디페닐시아노펜텐산, 사티그렐 (satigrel)과 병용하는 아스피린의 용도가 또한 상기 출원에 개시되어 있다]. 리폭신 유사체 3은 시험관 내에서의 VEGF로 유발되거나 로이코트리엔 D4로 유발되는 내피 세포 주화성 및 증식을 억제하고, 생체 내에서의 뮤린 만성 육아종성 공기낭 모델의 VEGF로 유발되는 혈관형성을 억제하는 것으로 나타났다 [참조 문헌: Fierro et al., J. Pharm. Expt. Ther. 2002, 300(2), 385-392]. 가령 황반변성증 및 당뇨병성 망막증 등의 안구 신생혈관 질환을 포함하는 혈관형성 의존성 질환을 치료하기 위한 리폭신 A4 및 3을 포함하는 특정 유사체의 용도가 문헌 [참조: Serhan snd Fierro, US Patent Number 6,627,658 B1]에 개시되어 있다. 그러나, 본 발명자들이 알고 있는 바로는, 일반식 I의 화합물이 AMD 및 당뇨병성 망막증 등의 후안부 안질환, 또는 암, 류머티스성 관절염 및 벌룬 혈관형성 후의 관상 동맥 재협착 등의 세포 과잉증식성 및 혈관형성 의존성 질환에 대하여 클레임된 바는 없다.