메퀴타진, 시클로덱스트린 및 상호 작용제를 포함하는복합체 document_id A220623052086

다수의 약제학적 활성 물질들은 수용액 내에서 낮은 용해도를 나타내고, 따라서 생물학적 매질 내에서 낮은 용해도를 나타낸다. 이러한 용해도는 생물학적 이용 가능성(bioavailability)을 떨어뜨리며, 그 결과 투입량을 증가해야 한다. 이러한 증가는 약제학적 활성 성분의 고비용을 고려할 때의 경제적 관점뿐만 아니라 부작용에 대한 결과가 언제나 뒤따른다. 메퀴타진(Mequitazine)은 알레르기의 치료에 사용되는 항히스타민제이다. 상기 메퀴타진 분자는 프랑스 특허 FR 2 034 605에 명확하게 기술되어 있다. 메퀴타진은 일반적으로, 예를 들어 시럽, 정제 또는 겔 캅셀과 같은 여러 형태로 경구 경로를 통해 투여된다. 많은 약제학적 활성 성분처럼, 경구 경로로 투여된 메퀴타진은 장에서 흡수된다. 그러나, 본 출원인이 관찰한 바에 의하면, 이 활성 성분의 생물학적 이용 가능성은 0.3% 정도로 매우 낮은데, 이는 그 낮은 용해도로부터 설명될 수 있을 것이다. 섭취한 메퀴타진의 매우 적은 일부만이 용해된 형태이므로, 장벽(intestinal barrier)을 통해 흡수되기 어렵다. 용해도의 증가를 목적으로 하는, 활성 성분과 시클로덱스트린 및 이의 상호 작용 복합체의 생성에 관한 여러 약제학적 출판물 및 특허가 있다. 그러나, 어떤 것도 명확하게, 라세미 혼합물 형태 또는 이의 거울상체(enantiomer) 중 하나의 형태인 메퀴타진에 관한 것은 아니다. 프랑스 특허 FR 2 742 053은 안구 알레르기의 국소 치료를 위한 수용성 제형을 기술하고 있다. 또한, 상기 특허는 메퀴타진 및 시클로덱스트린을 수용액 내에 포함하는 점안제(collyrium)를 기술하고 있다. 상기 특허의 실시예에서 지적된 바와 같이, 사용 전의 점안제의 pH는 메퀴타진이 단독으로 완전히 용해될 수 있는 값인 6으로 조정되어 있다고 기재되어 있다. 게다가, 메퀴타진 및 시클로덱스트린은 수용성 매질 내에서 단순하게 혼합된 것으로, 결코 복합체가 형성된 것은 아니다. 더욱이, 어떤 상호 작용제도 사용되지 않는다. 상기 특허에 기술된 점안제는 경구 투여하기 위함이 아니며, pH를 변화하기 위해 주어지는 것도 아니다. 마지막으로, 메퀴타진의 생물학적 이용 가능성에 대한 어떠한 언급도 없다. 실제로, 상기 언급된 문서에서는 경구로의 투여가 아닌 눈에 대한 국소 적용을 포함하기 때문에, 이러한 문제는 발생하지 않았다. 따라서, 경구로 투여시 메퀴타진의 낮은 용해도에서 기인하는, 통용되는 제형의 낮은 생물학적 이용 가능성을 극복하는, 활성 성분으로서의 메퀴타진을 포함하는 약제학적 제형에 관한 필요성을 유념해야 한다. 시럽과 같은 약의 단순한 제조에 있어서, 메퀴타진은 pH 2 내지 6의 범위의 산(acid)에서 높은 용해도를 나타내므로, 메퀴타진을 제형화함에 있어서 용해도는 장해가 되지 않는다. 따라서, 프랑스 특허 FR 2 742 053에 기술된 바와 같은 액체 제형에 대해, 메퀴타진을 완전히 용해시키기 위해서는 pH를 산성 범위로 하는 것으로 충분하다. 반면에, 중성에 가까워져 초과하는 경우 용해도는 변화되고, 상기한 바와 같이, 장액(intestinal juice)의 pH가 약 7 내지 9의 범위에 있기 때문에 용해도 및 생물학적 이용 가능성에 관한 장해가 발생한다.