눈의 처치를 위한 안과용 조성물 및 방법 document_id A220623052110

사람 또는 다른 포유류(동물)의 눈과 같은, 포유류 눈은 유리하게, 눈을 편안하게 하고, 우수하고 선명한 시각을 더욱 효과적으로 제공하도록 충분하게 윤활된다. 보통, 이러한 윤활은 눈의 바깥쪽 노출된 안표면(ocular surface)에 형성되는 눈물막으로부터 자연적으로 얻어진다. 이러한 눈물막은 정상적으로 눈물샘, 마이봄샘(meibomian gland) 및 다른 샘(gland)들에 의해서 지속적으로 보충되는 복합유체(complex fluid)로, 손상되지 않았을 때 안표면에 필수적인 수화(hydration) 및 영양분을 제공한다. 연약한 안표면을 코팅 및 보호하는 것 외에, 눈물막/공기인터페이스는 또한 눈의 초기 굴절 표면으로서 제공된다. 그러나, 많은 경우에, 이러한 눈물막이 충분한 양으로 제공되지 않으며, 안구건조증이라고 알려진 질환이 나타날 수 있다. 상대적으로 많은 수의 조성물들이 안구건조증의 처치 및 관리에 사용되기 위하여 제안되었다. 예를 들어, 천연 눈물의 기능을 모방하거나 그와 유사한 화학 조성을 가지는 물질인 인공눈물이 사용되었다. 이러한 인공눈물은 눈에서 빠르게 사라지기 때문에 종종 매우 자주 사용해야 한다. 또한, 인공눈물이 눈을 습윤하게 하긴 하지만, 눈의 윤활에 대한 수치는 원하는 정도보다 다소 더 낮다. 특정 윤활제를 포함하는 조성물들이 제안되었다. 예를 들어, 카복시 메틸셀룰로오즈(CMC)를 포함하는 많은 조성물들이 눈에 사용되었다. 정상 상태에서, 사람 또는 동물 눈의 안표면은 정상적인 삼투압 세기인, 예를 들어, 실질적으로 등장성(isotonic)인 눈물에 잠겨있다. 이러한 삼투압 세기가 증가하면, 안표면의 세포가 고삼투압성 또는 고장성(hypertonic) 환경에 노출되어 경상피 물 손실(trans-epithelial water loss)로 인한 세포 부피의 유해한 감소 및 다른 원치않는 변화가 나타난다. 많은 측면에서 안표면을 위태롭게하고 불편하게 하는 보상 메카니즘이 제한된다. 예를 들어, 세포는 내부 전해질 농도를 증가시켜서 삼투압의 균형을 잡으려고 할 것이다. 그러나, 전해질 레벨이 올라가면, 효소 활성 감소 및 막 손상을 포함하는 여러 면에서 세포 대사가 변경된다. 또한, 고장성 환경은 안표면에 전구-염증성(pro-inflammatory)인 것으로 나타났다. 많은 생활형의 세포가, 전해질처럼 작용하여 삼투압의 균형을 맞추지만 전해질처럼 세포 대사를 방해하지는 않는, 소위 "이면성 용질(compatible solute)"의 자연적인 축적 또는 생성을 통하여 고장성 조건을 보완할 수 있다. 이면성 용질 또는 이면성 용질 제제는 일반적으로 하전되어 있지 않으며(uncharged), 살아있는 세포, 예를 들어, 안세포 내에 수용될 수 있으며, 비교적 작은 분자량을 가지며, 세포 대사와 양립할 수 있다. 이면성 용질은 또한 고장성 조건 하에서 제한될 수 있는 세포 대사를 가능하게 하고 및/또는 세포 생존을 향상시킬 수 있기 때문에 삼투보호제(osmoprotectant)로 여겨진다. 예를 들어, 호염성 생물(halophiles)이라고 불리는 일단의 생물들은 소금호수, 심해분지(deep sea basin), 및 인공적으로 생성된 증발 연못과 같은 고장성 환경에 산다. 이러한 생물들은 진핵 또는 원핵 생물이며, 폴리올류, 당류, 및 아미노산류 및 글리신, 베타인, 프롤린, 엑토인 등과 같은 이들의 유도체를 포함하는 다양한 이면성 용질 제제를 합성 및/또는 축적하는 메카니즘을 가진다. 글리세린(글리세롤)은 많은 상이한 종으로부터의 다양한 세포에서 이면성 용질로서 확인된 널리 사용되는 삼투제이다. 또한, 습윤제 및 안과용 윤활제로 여겨진다. 미국에서는, 눈의 자극을 구제하기 위해서 1%이하의 농도로 안표면에 국소적으로 도포되며, 처방약에 삽투압 세기를 부여하기 위해 더 높은 농도로 사용되었다. 크기가 작고 생물학적으로 유래하므로, 세포막을 쉽게 통과하며, 글리세롤 이동을 용이하게 하는 수송 채널들이 몇몇 세포 타입에서 최근 확인되었다. 글리세롤은 단독으로 이면성 용질로서 제공될 수 있지만, 이동성이 너무 지나쳐서, 즉, 막을 너무나 자유롭게 드나들어서, 특정 시스템에 연장된 이점을 제공할 수 없다. 예를 들어, 사람 눈물막에서 글리세롤의 천연적인 레벨은 낮다. 국소 제제를 도포시, 세로 내로 이동은 상당히 빠르게 진행되기 쉽다. 그러나, 눈물에서의 농도가 떨어지면, 시간이 감에 따라 세포로부터 눈물막으로 글리세롤이 손실되어 이점을 제공하는 시간이 제한된다. 다양한 조직에서 삼투보호제 성질을 가지는 또다른 주된 그룹의 화합물은 특정 아미노산류이다. 특히, 베타인(트리메틸 글리신)은 삼투압 챌린지에 반응하여 신장 세포에 의해서 활발히 흡수되고, 타우린은 고장성 조건 하에서 안세포에 의해서 축적되는 것으로 나타났다. 사람 또는 동물 눈의 안표면에 적합하며 이러한 안표면이 고장성 조건을 더 잘 견뎌낼 수 있게 하기에 유리하게 효과적인, 예를 들어, 인공눈물, 점안제 등의 안과용 조성물 제공에 대한 필요성이 계속되었다. 고장성 조건의 효과를 중화시키는 방법으로서 고장성 조성물이 눈에 사용되었다. 이러한 조성물들은 고장성 인공눈물로서 제공될 때 빠르게 세포로 들어가서 안표면이 효과적으로 물에 잠기게 한다. 그러나, 세포를 드나드는 물의 신속한 이동성 때문에, 고장성 조성물의 이점은 극히 짧게 유지될 것이다. 더욱이, 고장성 환경으로부터 등장성 또는 저장성 환경으로 세포를 이동시키면 세포가 이면성 용질을 축적하는 수송 메커니즘을 하향조절(down-regulate)한다는 것이 입증되었다. 그러므로, 고장성 인공눈물의 사용은 점적 직후 되돌아갔을 때 세포가 고장성 상태를 견디는 능력을 감소시킨다. 카복시 메틸셀룰로오즈 소디움(CMC) 및 소디움 히알루로네이트(SH)와 같은 제제가 안구건조증 또는 안구건조질환의 징후 또는 증상들을 처치하는 데 유용하다는 임상적 관찰이 잘 확인되었다. 이러한 두가지 다가음이온 제제는 또한 각막 손상(CMC 및 LASIK 외과수술) 또는 알레르기성 각막 상해(SH 및 알레르기에서 쉴드 궤양(shield ulcer))이 존재하는 경우의 상태에 특히 유용한 것으로 나타났다. 또한, 전에는 주요 기저 단백질이 호산성 관련(후기 알레르기)을 가지는 알레르기 조건 하에서만 나타는 것으로 여겨졌지만, 추정 정상 사람 또는 동물 눈의 눈물막이 증가된(검출가능한) 주요 기저 단백질(Major Basic Protein(MBP))의 레벨을 가질 수 있다. MBP는 이제 호산성 세포 뿐아니라, 안 표면 조직 내에 보통 존재하는 것으로 알려져 있으며, 항원성 자극, 기계적 외상, 및 다른 조건들 하에서 MBP 및다른 양이온성 화합물을 탈과립화하고 방출하는 것으로 인식되는 비만 세포(MC)에 의해서 생성되는 것으로 알려져 있다. 안표면에 활성인 다른 그룹의 양이온성 단백질은 정상적으로 신체의 항균 방어 시스템의 일부인 하나 이상의 디펜신이다. 디펜신(defensin)은 안구건조증 환자의 눈물막에서 증가된 레벨로 발견되며, 직접적으로 또는 다른 물질과의 상호작용을 통하여 안표면의 건강에 유해한 효과를 미칠 수 있다. MC 탈과립화의 가능성을 감소시키도록 고안된 처치들이 알려져 있으며, 이들 중 대부분은 계절성 또는 재발성 알레르기성 결막염을 처치하는 것과 관련하여 안표면에 사용된다. 그러나, 일단 탈과립화가 발생하면, MBP를 포함한 양이온성 매개체들을 흡수, 제거 또는 비활성화시키는 처치는 알려진 바가 없다. 염수 관주(saline irrigation)가 물질들을 희석시킬 수 있으나 대부분의 경우 실용적이지 않다. 또한, 최근의 데이터에서는 비-알레르기 눈에서도 안표면의 검출가능한 MBP가 존재하는 것으로 나타났으며, 이는 MBP의 과잉 및 잠재적인 낮은 정도의 안표면 손상이 언제든지 나타날 수 있다는 것을 의미한다. 양이온성, 예를 들어, 다가양이온성, 물질의 사람 또는 동물 눈의 안표면에 대한 유해한 효과를 완화시키거나 감소시키는 데 효과적인 안과용 조성물을 제공하는 것이 유리할 것이다.