당질코르티코스테로이드 멸균 현탁액의 제조방법 document_id A220623052114

멸균 약물 제품은 의약적 및 경제적으로 다수의 이점을 제공한다. 멸균 약제를 필요로하는 의약 분야에서 비멸균 제제의 사용으로 환자가 오염 미생물로부터 불필요한 2 차 감염의 위험에 놓이게 되며, 이러한 미생물은 상기 약제에 대하여 적어도 내성을 갖게 된다. 더욱이, 오염균이 독성을 갖지 않은 경우라도, 증식으로 인해 독성 부산물의 생성과 함께 활성 약물 제품자체의 손실을 가져올 가능성이 있다. 경제적 측면에서, 오염된 약물 제품의 저장 수명은 짧기때문에 다른 제품으로 여러번 교체하기 위해서는 생산비용의 증대가 요구된다. 환자용 멸균 제품을 제조하기 위한 방법이 필요하다. 그러나 대다수의 멸균 과정과 관련된 문제점은 멸균 과정에서 종종 약물 프로필에 있어서 바람직하지 않은 변화가 발생하는데 있다. 약물 프로필에서의 이러한 변화로는 활성 손실에서부터 생성된 산물의 분해 증가 또는 멸균 화합물의 화학적 또는 물리적 성질의 변화 가능성까지 포함할 수 있다. 이러한 문제들은 특히 당질코르티코스테로이드의 멸균시 뚜렷하게 나타난다. 대상 물질의 멸균은 미생물에 의한 모든 오염 가능성을 완전히 제거하기에 충분한 에너지 공급에 의존한다. 열, 방사선 및 화학 약품을 사용하는 것을 포함한 다수의 방법이 당질코르티코스테로이드 멸균에 제안되었다. 그러나, 현재 이러한 공지 방법들은 과량의 분해물을 생성하거나 멸균 중인 당질코르티코스테로이드의 활성을 손실시키는 결과를 종종 가져온다. 또한, 계량된 양을 흡입(또는 정량식 흡입, metered dose inhalation)하기 위한 용도의 당질코르티코스테로이드 현탁 제형의 경우, 통상적으로 사용되는 멸균 처리 방법은 약물 입자 크기를 수용할 수 없을 정도로 변화시키는 경우가 종종 발생한다. 화학적 멸균은 대부분 독성 화합물, 예를 들어 산화에틸렌에 노출시키는 것을 기본으로 한다. 그러나, 당질코르티코스테로이드의 멸균에 사용시, 산화에틸렌은 잔류량의 산화에틸렌을 약제 속에 남기는 것으로 밝혀졌다. 산화에틸렌은 독성이 있으며 상기 잔류 수준은 대부분의 관리 규정에 따른 약학적 허용치를 자주 초과한다. 방사선 기저 멸균은 공지되었으며 당질코르티코스테로이드에도 사용하도록 권장되고 있다(Illum 및 Moeller in Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp. 167-174 참조). 그러나, 미세화된 당질코르티코스테로이드를 멸균하기 위해 방사선을 사용하는 경우 현저한 분해 현상이 일어나는 것으로 보고되었다. Chiesi 등의 제 WO 00/25746 호는 당질코르티코스테로이드 현탁액을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 첫 번째 단계에서, 수성 담체를 터보유화기(turboemulsifier) 내에서 혼합하고 열처리 또는 여과에 의해 멸균시켰다. 두 번째 단계에서, 감마선 조사로 사전 멸균처리한 미세화된 유효성분(예를 들어, 당질코르티코스테로이드)을 상기 수성 담체에 첨가하였다. Chiesi 등의 제 WO 03/086347 호는 상기 제 WO 00/25746 호의 몇몇 단점과 상기 터보유화기에서의 진공 상태를 이용하여 유효성분을 분말 형태로 터보유화기에 도입함으로써 개선시킨 방법에 대해 기술하고 있다. 수성 담체에 분산시키기 전에 유효성분을 다시 한 번 멸균시켰다. 상기 문헌 중 어느 것도 당질코르티코스테로이드의 수성 현탁액을 가열함에 따른 멸균 처리에 대하여는 언급하지 않았으며 또한 가열 및 후속의 냉각 단계 동안 입자 크기의 증가에 관한 문제도 제기하지 않았다. O'Neill 등의 미국 특허 번호 제 3,962,430 호는 의약제의 멸균 등장액을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이 방법은 의약제를 100 ℃ 에서 물에 용해시킨 염화나트륨 포화 용액에 첨가하는 것을 포함한다. 이 약물/염화나트륨 포화 용액을 100 내지 130 ℃ 로 가열하였다. 이러한 방법은 통상, 염화나트륨 이온이 유리수를 고정시켜 가수분해를 저해한다는 이론에 기초하고 있으나, 처리시 입자 크기에 있어서 바람직하지 않은 변화가 일어나기 때문에 흡입하려는 당질코르티코스테로이드 미립자 현탁액에는 적합하지 않다. 또한, 처리시 큰 응집체를 형성하는 약물 입자 사이에 가교를 형성할 수도 있으며, 이러한 응집체는 투여시 분쇄되지 않는다. 입자 크기 증가의 문제를 해결하기 위해서, Karlsson 등의 미국 특허 번호 제 6,392,036 호는 약물 제형에 사용할 수 있는 분말화된 당질코르티코스테로이드의 건열멸균(dry heat sterilization) 방법에 관해 기술하고 있다. 그러나 이러한 방법은 열분해 산물의 함량이 수용할 수 없을 정도로 많아진다. Dompe 등의 제 WO 2004/078102 호는 당질코르티코스테로이드와 물로만 구성된 당질코르티코스테로이드 수성 현탁액을 멸균시키는 방법을 기술하고 있다. 최소한의 세부사항은 멸균 장치에 기재되어 있다. 발명의 요약 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 당질코르티코스테로이드 멸균 현탁액의 제조방법을 제공한다 : (i) 당질코르티코스테로이드, 물 및 계면활성제를 포함하는 당질코르티코스테로이드 현탁액을 혼합 용기에서 가열하여 상기 당질코르티코스테로이드 현탁액을 멸균시키는 단계 ; (ii) 상기 (i) 단계 시행 전, 시행 동안, 시행 후 중에서 이들 각각의 시점이나 또는 둘 이상의 시점에서 균질기를 거쳐 상기 당질코르티코스테로이드 현탁액을 재순환시키는 단계 ; 및 (iii) 상기 당질코르티코스테로이드 현탁액을 멸균수나 또는 물 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 부형제를 포함하는 멸균 부형액(sterile excipient liquid)과 함께 혼합하는 단계.