흉선-특이성 단백질 document_id A220623052198

하기 선행 기술 문헌은 본 발명에 대한 배경 기술을 설명하기에 적절한 것으로 간주된다. [1] 문헌 [Maurer, HR, Eckert, K, Stange, R: Einfluss der Therapie mit Thymoject auf die antitumorale Immunotoxizitaet der Leukozyten von Mamma- Tumorpatientinnen. Pers. Mitt. (1999)]. [2] 문헌 [Mustacchi, G, Paves, L, Milani, S et al: High-dose folinic acid and fluouracil plus or minus thymostimulin for the treatment of metastatic colorectal cancer: results of a randomised multicentered trial. Anticancer Res. (1994) 14: 617-619]. [3] 문헌 [Schulof, RS, Loyd, MJ, Cleary, PA, et al: A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin-alpha1 in patients with lung cancer. J Biol Resp Modif (1985) 4: 147-158]. [4] 문헌 [Azizi A, Brenner HJ, Shoham J: Postoperative adjuvante Behandlung von Patienten mit malignem Melanom durch den Thymusfaktor Thymostimulin. Arzneim-Forsch/Drg Res (1984) 34(II): 1043-1046]. [5] 문헌 [Massimo F, Gobbi P, Moretti G, Avanzini P, Italian Lymphoma Study Group: Effects of Thymostimulin with combination Chemotherapy in patients with aggressive non-Hogkins lymphoma. Am J Clin Oncol (CCT) (1995) 18(1): 8-14]. [6] 문헌 [Peretti P, Tonelli F, Mazzei T, Ficari F, Italian study group on antimicrobal prophylaxis in abdominal surgery. J Chemotherapy (1993) 5(1): 37-42]. [7] 문헌 [Gonelli S, Petrioli R, Cepollaro C, Palmieri R, Aquino A, Gennari C: Thymostimulin in association with chemotherapy in breast cancer patients with bone metastases. Clin Drug Invest (1995) 9(2): 79-87]. [8] 문헌 [Iaffaioli RV, Frasci G, Tortora G, Ciardiello F, Nuzzo F, Scala S, Pacelli R, Bianco AR: Effect of thymic extract Thymostimulin on the incidence of infections and myelotoxicity during adjuvant chemotherapy for breast cancer. Thymus (1988) 12: 69-75. Kluwer Academic Publishers]. 하기 문헌에서 괄호 안에 목록의 숫자를 나타내어 이들 공보를 언급할 것이다. 현재, 다수의 생물학적 반응 변형물질 (BRM)이 확인되어 있다. 그 예로는 인터루킨 및 시토킨이 있다. 흉선은 또한 전체적인 면역조절에서 중요한 역할을 담당한다. 흉선이 면역계의 뇌라고 말한 사람도 있다. 흉선은 면역계의 발생 및 기능, 및 암과 만성 감염 세포에 대한 생물학적 방어 메카니즘에서 핵심적인 기능을 담당하는 것으로 여겨진다. 흉선 조직은 전구체 세포의 다른 T-세포 (즉, 다른 림프구의 분화를 돕는 헬퍼 (CD4+) T-림프구; 킬러 세포 (NIK 세포); 세포독성 세포; 및 억제 (세포독성) (CD8+) T-림프구)로의 선택적 형질전환을 담당한다 (1-3). 림프구는 혈류, 장 및 말초 조직으로 방출되기 때문에, 이들의 표면 상에 존재하는 잘 정의된 항원 또는 활성 마커에 의해 특성화된다. 이들의 활성은 잉여-흉선 (extra-thymic) 활성이다. 흉선과 활성 골수 사이에 정교한 상호작용이 존재한다. 흉선의 기능 저하와 콜로니-자극 인자 (CSF)의 생산 감소 사이에는 직접적인 양의 상관관계가 있다. 그러므로, CSF가 불충분하게 생산되는 경우에, 흉선 펩티드의 치료적 사용은 도움이 될 수 있다. 만성 B형 간염 (CHB), HIV, 만성 C형 간염 (CHC) 및 말라리아는 현재 어떠한 치료도 없이 백만명 중 10명의 사람들이 앓고 있는 만성 질환이다. 면역성의 세포성 분지에 의해, 신생물 및 노화의 징후에 대해서 뿐만 아니라 이들 만성 바이러스, 진균, 효모, 및 기생충성 감염에 대한 경계가 이루어진다. 흉선 추출물은 이들 증상 중 일부가 관여하는 다양한 방식으로 임상적으로 사용되어 왔다. 이들은 그 자체로, 그리고 다른 치료제와 조합하여 경구 및 주사용으로 사용되어 왔다. 흉선 추출물은 중증의 급성 및 만성 감염성 질환에서 뿐만 아니라 기도 및 피부와 관련된 중증의 만성 알레르기를 치료하는데 사용되어 왔다. 상기 추출물은 또한 수술후 감염을 줄여주고 화학요법 및 방사선의 손상을 감소시키는 것으로 나타났으며, 또한 신생물 치료를 위한 주류 요법에서 보조제로서 사용되어 왔다. 모든 이들 증상은 소로부터 추출한 흉선 추출물로 성공적으로 치료되어 왔다. 악성 흑색종을 가진 환자의 무작위 연구에서, 흉선 펩티드가 종양이 없는 기간을 증가시키고, 생존 기간 증가 및 삶의 질 향상을 야기하였다 (4). 중간-등급 및 고-등급 비-호지킨 림프종의 또다른 무작위 연구에서, 표준 화학요법에 더하여 흉선 펩티드로 환자를 치료하였다. 치료된 환자는 흉선 펩티드를 매우 잘 견뎌냈고, 흉선 펩티드를 투여받지 않은 환자보다 완전한 반응률이 유의하게 더 높았다 (5). 결장직장 수술을 받는 환자의 추가 무작위 연구에서, 세포테탄 (Cefotetan)에 더하여 흉선 펩티드를 투여받은 환자가 복부 농양 및 상기도 감염의 비율을 유의하게 더 잘 낮추지는 않는 것으로 나타났다 (6). 진행된 유방암을 가진 환자에서 수행된 무작위 연구 결과, 화합요법에 더하여 흉선 펩티드를 투여받은 여성이 화학요법을 유의하게 더 잘 견디고, 2차 감염의 비율도 감소한다는 것이 밝혀졌다 (7,8). 상기 발견과 일치하게, 흉선 펩티드가 골수 기능을 증진시켜 표준 화학요법의 골수 억제에 대해 환자를 보호하고; 방사선 및 화학요법 후 골수 회복을 원조하고; 표준 화학요법 및 수술 시술에 의해 야기된 면역 억제로 인한 2차 감염을 예방하고; 항암 요법의 완전 및 일부 반응률을 증가시키고; 림프구 기능 및 생물학적 방어 메카니즘을 증진시키는데 사용될 수 있는 것으로 보인다. 면역계는 T-세포, B-세포, NK-세포 등을 비롯하여 여러 상이한 세포로 구성되어 있다. 상이한 이들 세포의 기원은 다양하다. 성숙 전 T-세포는 골수에서 생기고, 이후에 흉선으로 이동한다. 상이한 과정이 흉선에서 일어나 성숙 T-세포를 생산하고 면역 반응을 조절하는 다양한 펩티드를 분비시킨다. T-세포는 여러 하위 그룹, 예를 들어 T-헬퍼 세포, T-세포독성 세포, T-기억 세포 및 T-조절 세포로 나뉠 수 있다. 각각의 하위 그룹은 면역 반응 동안 고유의 기능을 나타낸다. 이들 하위 그룹은 이들의 막에 표출되는 상이한 항원에 의해 특성화된다. 예를 들어, T-헬퍼 세포는 이들 막 상에 CD4 항원을 표출시키는 반면, T-세포독성 세포는 이들 막 상에 CD8 항원을 표출시킨다. CD4+ T-세포는 조절하는 역할을 하고, 말초 자가 관용과 연관된 것으로 여겨진다. 흉선-유래 조절 T-세포의 존재는 생후 3일째에 흉선적출술을 한 쥐에서 자가면역 질환이 개시됨에 따라 처음 제안되었다. 이들 장애는, 생후 말초에서 늦게 나타나는 IL-2R 알파 (CD25)를 구성적으로 발현하는 말초 CD4+ T-세포의 손실에 기인하는 것으로 밝혀졌다. 생리적으로 생성된 CD4+CD25+ 세포는 매우 넓은 범위의 자가면역 및 염증성 장애, 예를 들어 결장염을 억제한다. 수많은 연구에도 불구하고, CD4+CD25+ T-세포가 조절 기능을 발휘하는 메카니즘은 명확하지 않다. 몇몇 연구 결과, 생체 내 조절이 억제성 시토킨 (예컨대, IL-10 및 TGF-β) 및 세포-표면 분자 (예컨대, CTLA-4)의 생산에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 생체 내 연구 결과, 억제 효과가 시토킨에 의해서가 아니라 세포 접촉에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다. CD8+ T-세포는 생체 내에서 실험성 자가면역 뇌척수염을 예방하고 경구 관용성에 관여하는데 필수적인 것으로 보고되어 왔다. 조절성 CD8+CD28- T-세포는 다수회의 동종 APC에 의한 자극에 의해 시험관 내에서 생성 및 확장될 수 있으나, 이러한 집단이 생체 내에 존재하는지 여부는 알려져 있지 않다. 새로운 연구 결과, 구성적으로 CD25를 발현하고 CD4+CD25+ 세포와 매우 유사한 특성을 가진 CD8+ 세포의 신규 조절 집단이 밝혀졌다. 이들 세포는 IL-IO, Foxp3 및 CTLA-4를 생산하고, CD4+CD25+와 유사한 효율로 세포 접촉을 통해 항-CD3 자극에 대한 CD25- T-세포 반응을 억제한다. 이들 세포의 2가지 하위집단인 CD4+CD25+ 및 CD8+CD25+는 면역 반응의 조절에 관여하는 것으로 여겨진다.