종양 치료제로서의 이소포스포르아미드 머스타드 및 이의동족체의 염 document_id A220623052217

세계 제1차 대전시 머스타드 가스에 의해 죽은 군인의 시체 해부로부터 황 머스타드는 신속히 분열되는 세포에 대해 불균등한 효과를 갖는 것으로 나타났고, 황 머스타드 화합물은 종양 치료 효과를 갖는 것으로 제시되었다. 실제로, 초기 연구가들은 황 머스타드를 종양에 직접 주사하여 암을 치료하는 시도를 하였다. 이러한 연구는 황 머스타드 화합물의 극심한 독성에 의해 제한되었고, 질소 머스타드 동족체(예: 메클로레타민)는 독성이 덜한 대체물로서 연구되었다. 황 머스타드 일반적으로, 머스타드 화합물은, 예를 들면, 구아닌 잔기의 N-7 위치에서 DNA를 알킬화시킴에 의해 이들의 세포독성을 나타낸다. 머스타드 화합물에 의한 알킬화 메카니즘은 반응식 1에 제시되어 있다. 반응식 1을 참조해 보면, 머스타드 화합물은 메클로레타민의 경우에서 알 수 있는 바와 같이, 아지리디늄 중간체를 형성함으로써 클로라이드 치환을 돕는 내부 친핵체를 갖는다. 메클로레타민은 두 개의 이탈 그룹을 갖기 때문에 반응식 1에 도시된 친핵성 치환 메카니즘이 반복되어 DNA 또는 단백질-DNA 가교결합을 생성할 수 있다. 메클로레타민은 상당히 반응성이며, 그 결과 비-선택성이다. 수많은 알킬화제가 고안되었고, 모델로서 메클로레타민을 사용하여 제조하였다. 그러나, 이들 화합물은 임상 실험을 입증하는 메클로레타민에 대한 충분한 치료학적 우수성을 거의 나타내지 못하였다. 대부분의 메클로레타민 동족체의 선택성 결여로 인하여, 신생물 세포에 존재하는 고농도의 포스포르아미다제에 의해 활성화될 수 있는 포스포르아미드 화합물과 같은 프로드럭이 연구되었다. 두 개의 포스포르아미드 알킬화제, 사이클로포스파미드(CPA) 및 이성체성 화합물 이포스파미드(Ifos)는 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 사이클로포스파미드(CPA) 이포스파미드(Ifos) CPA의 대사 경로는 Ifos(Ifos의 대사작용은 도 1에 제시되어 있다)의 것과 유사하므로, 두 화합물은 공통의 단점을 공유한다. 아마도 가장 중요한 것은 출혈성 방광염으로 인한 이들의 용량 제한 독성이다. 출혈성 방광염은 CPA 및 Ifos 모두의 활성화 도중 아크롤레인의 생성에 의해 유도되는 것으로 여겨진다. 아크롤레인은 글루타티온 고갈의 형태로 이의 간 독성을 초래할 수 있는 생리학적 조건하에 티올과 반응하는 활성 친전자체이다. 마지막으로, 아크롤레인은 기형 발생원 및 강력한 돌연변이 유발원인 것으로 밝혀졌고, 이는 CPA 치료와 심각한 부작용(예: 방광암 및 다른 악성 종양)을 결부시킬 수 있다. 도 1을 참조해 보면, 이소포스포르아미드 머스타드(IPM)는 CPA 및 Ifos의 통상의 대사물질이다. IPM은 CPA 및 Ifos에 의해 나타나는 항종양 활성의 적어도 일부에 책임이 있는 것으로 여겨진다. 항암제로서 IPM을 직접 사용하기 위한 노력은 일부 화합물의 불안정성으로 인하여 성공하지 못하였다. IPM이 합성되었고, 화합물의 예비 생물학적 평가가 수행되었지만, 불행히도 IPM은 너무 불안정하여 사람 치료를 위해 분리하여 사용할 수 없다. 발명의 요약 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 기술하고 있다. 화학식 I 상기 화학식 I에서, A+는 염기성 아미노산, 헤테로사이클릭 아민, 치환 또는 비치환된 피리딘, 구아니딘 및 아미딘을 포함한, 양성자화(짝산)되거나 4급 형태인 지방족 아민 및 방향족 아민으로부터 선택되는 암모늄 그룹을 나타내며; X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타낸다. 한 양태로, 상기 기술한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 이 양태의 한 측면으로, 조성물은 배합 치료에 사용하기 위해 상기 화학식으로 표시되는 화합물이 아닌 다른 하나 이상의 치료학적 제제를 포함할 수 있다. 다른 양태로, 과증식성 질환을 갖는 포유동물 개체(예: 사람 개체)의 치료 방법이 기술되어 있다. 이러한 방법은 상기 기술한 하나 이상의 화합물 및 조성물을 사용할 수 있다. 다른 측면으로, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 멸균 약제학적 조성물을 기술하고 있다. 여기서, X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타낸다. 멸균 항미생물 필터의 사용에 의한 조성물의 멸균을 포함한, 이러한 조성물의 제조 방법이 또한 기술되어 있다. 특정 양태로, 이러한 여과는 활성 성분의 10% 미만 분해, 바람직하게는 조성물의 5% 미만, 2% 미만, 또는 심지어 1% 미만의 분해를 수행할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화학식의 화합물을 포함하는 동결건조물의 제조 방법을 기술하고 있다. 한 양태로, 본 방법은 물의 존재하에 이소포스포르아미드 머스타드 또는 이의 동족체와 아민 염기를 접촉시키고, 생성된 혼합물을 동결건조시키는 단계를 포함한다. 삭제