비만 및 관련 장애의 치료 document_id A220623052260

비만 및 이의 관련 장애는 미국에서 및 전세계적으로 공통적이고 매우 심각한 공중 보건 문제이다. 상체 비만은 제2형 당뇨병의 가장 강력한 위험 인자이고, 심혈관질환에 대한 강력한 위험 인자이다. 비만은 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 쓸개 질환, 골관절염, 수면 무호흡, 생식 장애, 예컨대 다낭성 난소 증후군, 유방, 전립선 및 결장의 암, 및 일반적인 마취의 합병증 발생 증가에 대한 인지된 위험 인자이다 (예를 들어, [Kopelman, Nature 404:635-43 (2000)] 참조). 비만은 수명을 감소시키고, 상기 열거된 동반이환, 뿐만 아니라 감염, 정맥류, 흑색 가시세포증, 습진, 운동 못견딤증, 인슐린 저항성, 고혈압 고콜레스테롤혈증, 담석증, 정형외과적 손상, 및 혈전색전성 질환의 심각한 위험을 지닌다 ([Rissanen et al., Br. Med. J. 301:835-7 (1990)]). 또한 비만은 인슐린 저항성 증후군, 또는 "X 증후군" 및 대사 증후군으로 칭해지는 용태들의 군에 대한 위험 인자이다. 비만 및 관련 장애의 세계적인 의료비가 막대하다. 비만의 병인은 다인성인 것으로 여겨진다. 문제는, 비만 대상에서, 과도한 지방 조직이 있을 때까지 영양소 이용률과 에너지 소비가 균형이 맞지 않는다는 것이다. 중추 신경계 (CNS)는 에너지 균형을 제어하고, 동물의 대사 상태에 적절한 다양한 행동, 자율신경 및 내분비 활성을 조정한다. 이러한 활성을 제어하는 메커니즘 또는 시스템은 전뇌 (예를 들어, 시상하부), 후뇌 (예를 들어, 뇌간), 및 척수에 걸쳐 광범위하게 분포된다. 궁극적으로, 이러한 시스템으로부터의 대사 정보 (즉, 연료 이용률) 및 인지 정보 (즉, 학습된 선호도)가 통합되어, 식욕 (음식 추구) 및 성취 (섭취) 행동에 관여하는 결정이 켜지거나 (식사 획득 및 개시) 또는 꺼진다 (식사 종료). 시상하부는 이러한 신호들을 통합한 후 뇌간에 명령을 내리는 것을 주로 담당하는 것으로 생각된다. 뇌간 핵은 성취 모터 제어 시스템의 요소 (예를 들어, 씹기 및 삼키기를 담당하는 근육)를 제어한다. 따라서, 이러한 CNS 핵이 섭취 행동에 대한 "최종 공통 경로"를 구성하는 것으로 실제로 언급되었다. 신경해부학적 및 약리학적 증거는 에너지 및 영양 항상성의 신호가 전뇌 핵에서 통합되고 성취 모터 제어 시스템이 뇌간 핵, 가능하게는 삼차신경 모터 핵을 둘러싼 영역 내에 존재한다는 것을 지지한다. 시상하부와 뇌간 사이에는 광범위한 상호 연관이 있다. CNS에 대해 지시된 다양한 항비만 치료제 (예를 들어, 소형 분자 및 펩티드)는 시상하부에 존재하는 전뇌 기질 및/또는 뇌간에 존재하는 후뇌 기질에 주로 초점을 맞춘다. 비만은 여전히 불완전하게 치료가능하고, 만성적이며, 본질적으로 난치성인 대사 장애이다. 따라서, 대상에서의 체중 감소 및/또는 체중 유지에 유용한 신규 요법이 요구된다. 이같은 요법은 대상의 건강에 대해 매우 이로운 효과에 이를 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된다. 003c#발명의 개요003e# 본 발명은 비만 및 비만 관련 용태, 장애, 및 질환의 제어, 치료 및 예방에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 2가지 이상의 항비만제를 비만 및 비만 관련 용태, 장애 및 질환을 제어, 치료 및 예방하는데 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 한 양상에서, 본 발명은 대상에서 영양소 이용률을 감소시키는 방법을 제공한다. 또다른 양상에서, 본 발명은 대상의 체중을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명은 화합물 간의 상승적인 항비만 효과를 유도하는 방법을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 2가지 이상의 상이한 항비만제를 말초 투여하는 것을 포함하고, 1가지 이상의 항비만제는 식품 섭취 또는 체중 조절에 관여하는 전뇌 내의 구조물에 작용하고, 1가지 이상의 항비만제는 식품 섭취 또는 체중 조절에 관여하는 후뇌 내의 구조물에 작용하며, 1가지 항비만제가 PYY(3-36), PYY(3-36) 유사체, 또는 PYY(3-36) 작동제일 때, 또다른 항비만제가 아밀린(amylin), 아밀린 작동제, 아밀린 유사체, CCK, CCK 유사체, 또는 CCK 작동제가 아니고, 1가지 항비만제가 엑센딘(exendin), 엑센딘 유도체 또는 엑센딘 작동제일 때, 또다른 항비만제가 아밀린, 아밀린 작동제, 아밀린 유사체가 아닌, 대상에서의 비만 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 2가지 이상의 상이한 항비만제를 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 1가지 이상의 항비만제가 NPY1 수용체 길항제, NPY5 수용체 길항제, NPY2 수용체 작동제, NPY4 수용체 작동제, 렙틴(leptin), 렙틴 유도체, 렙틴 작동제, CNTF, CNTF 작동제/조정인자, CNTF 유도체, MCH1R 길항제, MCH2R 길항제, 멜라노코르틴(melanocortin) 4 작동제, MC4 수용체 작동제, 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 (CB-1) 길항제/역-작동제, 그렐린(ghrelin) 길항제, 5HT2c 작동제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 운반 억제제, 엑센딘, 엑센딘 유도체, 엑센딘 작동제, GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 작동제, DPP-IV 억제제, 오피오이드(opioid) 길항제, 오렉신(orexin) 길항제, 대사형(metabotropic) 글루타메이트 아형 5 수용체 길항제, 히스타민 3 길항제/역-작동제, 토피라메이트(topiramate), CCK, CCK 유사체, CCK 작동제, 아밀린, 아밀린 유사체, 및 아밀린 작동제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 항비만제는 펜테르민(phentermine), 리모나반트(rimonabant), 시부트라민(sibutramine) 또는 프람린타이드(pramlintide)이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 2가지 이상의 항비만제를 말초 투여하는 것을 포함하고, 제1 항비만제가 NPY1 수용체 길항제, NPY5 수용체 길항제, NPY2 수용체 작동제, NPY4 수용체 작동제, 렙틴, 렙틴 유도체, 렙틴 작동제, CNTF, CNTF 작동제/조정인자, CNTF 유도체, MCH1R 길항제, MCH2R 길항제, 멜라노코르틴 4 작동제, MC4 수용체 작동제, 카나비노이드 수용체 (CB-1) 길항제/역-작동제, 그렐린 길항제, 5HT2c 작동제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 운반 억제제, 엑센딘, 엑센딘 유도체, 엑센딘 작동제, GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 작동제, DPP-IV 억제제, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, 대사형 글루타메이트 아형 5 수용체 길항제, 히스타민 3 길항제/역-작동제, 토피라메이트로 구성되는 군으로부터 선택되고, 제2 항비만제가 CCK, CCK 유사체, CCK 작동제, 아밀린, 아밀린 유사체, 및 아밀린 작동제로 구성되는 군으로부터 선택되며, 제1 항비만제가 PYY(3-36), PYY(3-36) 유사체, 또는 PYY(3-36) 작동제가 아니고, 제1 항비만제가 엑센딘, 엑센딘 유도체 또는 엑센딘 작동제일 때, 제2 항비만제가 아밀린, 아밀린 작동제, 아밀린 유사체가 아닌, 대상에서의 비만 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 아밀린, 아밀린 유사체 또는 아밀린 작동제로부터 선택된 제1 항비만제를 렙틴, 렙틴 유도체 또는 렙틴 작동제로부터 선택된 제2 항비만제와 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 항비만제들의 투여로 각 작용제의 단독 투여에 비해 상승 효과가 초래되는 비만 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 대상의 체중이 적어도 10％ 감소되거나, 대상의 체지방량이 감소되거나, 대상의 딴곳(ectopic) 지방이 상실되거나, 또는 이러한 것들이 임의로 조합되는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 비만, 비만 관련 장애, 비만 관련 질환, 비만 관련 용태, 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 지방이영양증, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군을 앓고 있거나 체중을 줄이려는 욕구가 있는 대상에게 지시된다. 한 양상에서, 항비만제들의 조합 투여는 동시 투여, 공동 투여, 또는 순차적 투여일 수 있다. 또한 본 발명은 비만 및 비만 관련 용태, 장애 및 질환의 치료, 및 이러한 용태의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 본 발명의 항비만제 및 조성물의 용도에 관한 것이다.