갈란타민 하이드로브로마이드의 제조 방법 document_id A220623052397

갈란타민(Galanthamine)은 하기 구조식을 갖으며, ((-)-[4aS-(4aα,6β,8aR)]-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2,-ef][2] 벤자제핀-6-올)((-)-[4aS-(4aα,6β,8aR)]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2,-ef][2] benzazepine-6-ol)(Ⅰ)으로 명명하며, 콜린스테라제(cholinesterase)를 가역적으로 억제하는 테트라실릭 알칼로이드(tetracylic alkaloids)이다. 그의 효과는 피소스티그민(physostigmine)과 네오스티그민(neostigmine)의 효과와 유사하나, 그의 억제 효과는 더 낮다. 그러나 이러한 결점은 폭넓은 치료 범위와 낮은 독성으로 상쇄된다. 갈란타민(Galanthamine)은 협우각녹내장(narrow-angle glaucoma), 중독(intoxications), 니코틴(nicotine)과 알코올(alcohol) 의존, 그리고 알츠하이머증후군(Alzheimer's syndrome)과 같은 신경계의 다른 증상들의 치료에 사용된다. 임상용으로는 하이드로브로마이드(hydrobromide) 형태로 복용되고, 그의 제제는 50년대에 처음으로 기재된바 있다(N.F. Proskumina et al., Zhur.Obshchei Khim. 22, 1899(1952)). 갈란타민(Galanthamine)은 전체 합성에 의해 제조될 수 있으나, 세 개의 키랄 중심(three chiral centres)의 존재 때문에, 방법들은 특히 까다롭다. 보다 일반적으로, 갈란타민(galanthamine)은 수선과(Amaryllidaceae family) 식물, 예를 들어 갈란투스(Galanthus), 크리눔(Crinum), 로이코쥼(Leucojum)과 나르시스수스(Narcissus)에서 분리되고, 또한 여러 가지 갈란타민-연관 화합물들(galanthamine-related compounds)을 포함한다. 이들 식물들에서 갈란타민(galanthamine)은 흔적을 찾을 수 있거나 최대 0.3 %의 양으로 존재할 수 있다. 그러나 이들 식물들의 많은 수는 보호종이고, 그런 까닭에 산업적 규모의 갈란타민(galanthamine)의 회수를 위해서는 배양에서 획득된 생체덩어리(biomasses)의 사용이 필요하다. 여러 갈란타민과의 구조적-연관 화합물들(galanthamine structurally-related compounds)의 적절한 수의 존재는 약제학적 용도에 적합한 순도의 갈란타민(galanthamine), 특히 갈란타민 하이드로브로마이드(galanthamine hydrobromide)를 회수하는데 다루기 힘들고 종종 비싸게 제조된다. 식물 재료들에서 갈란타민(galanthamine)과 연관된 화합물의 혼합물의 제조는 알칼로이드류(alkaloids)의 보통의 추출 방법을 사용하여 일반적으로 수행되고, 자유 염기들(free bases)로 생체덩어리(biomass)에 함유된 알칼로이드 염(alkaloid salts)을 가수분해에 적합한 알칼리 용액으로 식물 재료를 적시고, 알칼로이드 염기들(alkaloid bases)을 녹이는 용매로 추출한다. 갈란타민-함유 식물들(galanthamine-containing plants)의 특별한 경우에, 알칼리 용액은 소디움(sodium), 칼슘(calcium), 칼륨의 수산화물(potassium hydroxide) 또는 카보네이트(carbonate) 또는 암모니움 수산화물(ammonium hydroxide)의 용액과 같은 무기염들(inorganic bases)의 용액을 사용한다. 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol)과 아세톤(acetone)과 같은 물에 섞이는 용매(water-miscible solvent) 또는 지방족(aliphatic)과 방향족 탄화수소(aromatic hydrocarbons)와 같은 물에 섞이지 않는 용매(water-immiscible solvents) 또는 에스테르(esters), 예를 들어 에틸 아세테이트(ethyl acetate)는 추출 용매로 사용될 수 있다. 추출은 20 ℃에서 용매의 끊는 온도(비점)의 온도범위에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 소디움 카보네이트(sodium carbonate)의 농축된 수성 용액이 알칼로이드 염기들(alkaloid bases)의 가수분해에 사용될 수 있고 ; 추출은 20 ~ 70 ℃ 온도 범위에서 톨루엔(toluene)이 사용될 수 있다. 위에 언급된 다른 용매들에 관하여, 톨루엔(toluene)은 다음 정제 단계에 어려움을 수반하는 극성 성분의 추출을 피할 수 있는 반면에, 알칼로이드(alkaloids)의 만족스러운 추출의 장점을 갖는다. 톨루엔 추출물(toluene extracts)에 함유된 알칼로이드(alkaloids)는 산성을 띠는 수성 용액, 예를 들어 2 % 황산(sulfuric acid) 용액으로 추출하고, 다음으로는 소디움(sodium)- 또는 칼륨 수산화물(potassium hydroxide) 또는 소디움(sodium)- 또는 탄산칼륨(potassium carbonate)으로 알칼리화(alkalization)한 다음, 알칼로이드 성분(alkaloid components)을 혼합물로 획득하기 위하여 톨루엔(toluene)으로 단일 재추출(single re-extraction)하여 비-알칼로이드 성분(non-alkaloid components)에서 분리될 수 있다. 이들 방법들은 30 ~ 40 % 범위의 갈란타민(galanthamine) 함유량을 갖는 알칼로이드(alkaloids)을 수선과(Amaryllidaceae) 식물 복합 혼합물에서 얻을 수 있다. 약제학적 용도에 적합한 갈란타민(galanthamine)을 제공하는 정제 공정의 필요가 그런 까닭에 있다.