안정화된 99ｍＴｃ 조성물 document_id A220623052409

본 발명의 배경 방사성동위원소 테크네튬-99m(99mTc)을 기본으로 하는 진단적 영상화 방사성약제는 기능적 연구 (예로서, 신장), 및 관류 (특히, 심장 및 뇌)를 포함하는 다양한 임상적 진단에 대해 공지되어 있다. 방사성동위원소 99mTc는 6시간의 반감기를 갖기 때문에, 이러한 99mTc 방사성약제는 통상적으로 소위 '키트'로부터 제조된다. 99mTc 방사성약제의 제조를 위한 이들 키트는, 사용자가 99mTc의 공급물로부터 99mTc-퍼테크네테이트 (TcO4-)로 재구성되어 용이한 방식으로 원하는 멸균 99mTc 방사성약제를 제공할 수 있도록 디자인된, 필요한 반응물을 함유하는 비-방사성, 동결건조된 바이알의 재료를 유지할 수 있도록 한다. 등장성 염수중의 99mTc-퍼테크네테이트 멸균 용액은 본 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 테크네튬 발생기를 멸균 식염수로 용출시킴으로써 수득된다. 99mTc 방사성약제의 제조를 위한 키트는 전형적으로 (i) 99mTc와의 금속 착화합물을 형성하는 리간드, (ii) 퍼테크네테이트, 즉, Tc(VII)을 원하는 99mTc 금속 착화합 산물의 보다 낮은 산화 상태로 환원시킬 수 있는 생체적합성 환원제를 함유한다. 99mTc 퍼테크네테이트에 대한 생체적합성 환원제는 전형적으로 주석 이온, 즉, Sn(II)이다. 키트는 키트 성분들의 취급 및 동결건조를 용이하도록 하기 위해 약한 킬레이트화제 (예를 들면, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 타르트레이트 또는 EDTA), 안정화제, pH-조절제, 완충제, 가용화제 또는 벌킹제 (예를 들면, 만니톨, 이노시톨 또는 염화나트륨)와 같은 추가의 부형제를 함유할 수 있다. 저장 및 분배를 용이하도록 하기 위해, 비-방사성 키트는 통상적으로 폐쇄한 멸균 바이알내에서 동결건조된 상태로 공급된다. 동결건조된 제제는 또한 최종 사용자가 식염수 중의 멸균 퍼테크네테이트로 용이하게 재구성하여 인간에게 사용하기 위한 바람직한 멸균 주사용 99mTc 방사성약제를 제공할 수 있도록 한다. 비-방사성 테크네튬 키트의 저장 수명은 수개월일 수 있다. 방사성약제 조성물은 특히 용매 (전형적으로는 물)의 방사선분해와, 그 결과, 재구성 후 키트 조성물중 하나 이상의 성분들을 분해할 수 있는 고도의 반응성 유리 라디칼의 생성으로 인하여 어려움을 겪을 수 있다. 이러한 분해의 억제를 돕기 위해 방사선보호제 또는 유리 라디칼 스캐빈저를 사용하는 것이 공지되어 있다. 전형적으로, 유리 라디칼 스캐빈저는 항산화제 화합물의 공지된 부류로부터 선택된다. 아스코르브산 및 아스코르베이트는 US 4364920에서 99mTc 방사성약제의 제조를 위한 주석-함유 비-방사성 키트에 대한 안정화제로 작용하는 것으로 기술되어 있으며, 이후에 99mTc 방사성약물 제조에서 광범하게 사용되어 왔다. 99mTc 방사성약제에 대한 겐티신산 안정화제는 US 4233284에 기술되어 있다. 99mTc 방사성약물 제제에 대한 파라-아미노벤조산 (PABA) 및 관련된 안정화제는 US 4451451에 기술되어 있다. 마이오뷰(Myoview)™ 키트는 테트로포스민 0.23mg 염화제1주석 이수화물 30㎍ 설포살리실산이나트륨 0.32mg 소듐-D-글루코네이트 1.0mg 탄산수소나트륨 1.8mg 재구성시 pH 8.3 - 9.1의 동결건조된 제제를 함유하는 10ml 바이알로서, 이는 10㎖ 유리 바이알내에서 질소 기체 USP/NF하에 밀봉되어 있으며, 멸균 나트륨(99mTc) 퍼테크네테이트 주사 USP/Ph.Eur.로 재구성시 심장 영상화 방사성약제 99mTc-테트로포스민을 함유하는 용액을 수득하게 된다. 따라서, 마이오뷰™ 키트는 방사선보호제를 함유하지 않는다. 즉시 주사될 수 있는(ready-to-inject) 마이오뷰™ 또는 마이오뷰™의 "결합체" 프리젠테이션(presentation)은 1997년부터 일본에서 판매되고 있다. 이 "결합체" 형태는 방사성약제를 함유하는 시린지를 제공하기 위하여 용이하게 조립되도록 디자인된 시린지-바이알, 즉, 분리식 플런저(plunger) 및 바늘을 갖고 있는 바이알내 수용액중 미리-형성된 99mTc-테트로포스민 테크네튬 착화합물을 포함한다. 마이오뷰™ "결합체" 용액은 1.36mg/ml (7.7mmolar) 농도의 아스코르브산을 함유한다. 바스티엔(Bastien) 등 [Nucl.Med.Comm., 20, 480-Abstract 84 (1999)]은 염수 및 퍼테크네테이트를 마이오뷰™ 키트에 첨가하는 순서가 99mTc-테트로포스민의 방사화학적 순도 (RCP)에 영향을 줄 수 있다고 보고하였다. 머리(Murray) 등 [Nucl.Med.Comm., 21, 845-849 (2000)]은 재구성시 마이오뷰™ 바이알의 헤드스페이스내 너무 많은 질소 기체가 존재하는 것은 바람직하지 못한 방사화학적 불순물 때문에 다양한 RCP 결과를 가져올 수 있다고 보고하였다. 머리 등 및 마이오뷰™ 키트의 포장 설명서에서는 이러한 문제들을 해소하기 위하여 재구성시 의도적으로 공기를 바이알로 뽑아내는 것을 주장하고 있다. 이는 배출(vent) 바늘이 적소에 위치하여 2ml의 공기를 바이알로 뽑아낼 수 있을 경우, 2ml의 헤드스페이스 기체를 뽑아냄으로써 달성된다. 문제의 원인은 환원적 방사선분해이고, 산소의 도입이 이러한 분해를 저해한다고 간주되고 있다. 파텔(Patel) 등 [J.Nucl.Med.Technol., 26(4), 269-273 (1998)]은 시판용 마이오뷰™ 바이알의 연구 결과를 보고하였고, 제조업자의 방사능 상한 (18GBq이하의 99mTc)에 대하여 2배로 재구성하는 것도 성공적이지만, 사용되는 99mTc-퍼테크네테이트 발생기 용출액에 대하여 어떠한 제한이 가해지는지는 명확하지 않다고 결론지었다. 보다 높은 방사능 수준은 개인의 방사선 노출을 감소시키고 (다중 제제 대신 단일 제제), QC 결과에서의 가변성을 감소시킨다는 잇점을 제공한다고 전해지고 있다. 실제, 머리 등 (상기 인용됨)은 마이오뷰™ 포장 설명서의 것을 초과하는 방사선 농도를 사용할 경우 불충분한 RCP 결과를 얻게 된다고 보고하였다. WO 02/053192는 (i) 99mTc 금속 착화합물; (ii) 아스코르브산, 파라-아미노벤조산 또는 겐티신산, 또는 그들과 생체적합성 양이온과의 염을 포함하는 방사선보호제; (iii) 하나 이상의 하기 화학식(I)의 항미생물성 보존제를 포함하는 안정화된 방사성약제 조성물을 개시한다: 상기 식에서, R은 C1-4 알킬이고, M은 H 또는 생체적합성 양이온이다. WO 02/053192의 실시예는 방사선보호제 및 항미생물성 보존제 용액을 종래의 마이오뷰™ 키트에 첨가함으로써 안정화된 99mTc-테트로포스민 착화합물 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 테트로포스민 및 방사선보호제 둘 모두를 함유하는 동결건조된 키트의 비특이적 일례는 WO 02/053192에 기재되어 있다.