바닐로이드 수용체 아형 1(ＶＲ1) 수용체를 억제하는크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도 document_id A220623052561

통각수용기 (nociceptor)는 화학적, 기계적, 열적 및 양성자 (pH 003c#6) 방식을 포함한 매우 다양한 유해성 자극에 의해 활성화되는 일차 감각 구심성 (C 및 Aδ 섬유) 신경세포 (neuron)이다. 친지성 바닐로이드인 캅사이신은 VR1로서 클로닝된 특정 세포 표면 캅사이신 수용체를 통하여 일차 감각 섬유를 활성화시킨다. 캅사이신의 피내 투여는 초기 작열감 또는 열감 이후의 연장된 진통 기간을 특징으로 한다. VR1 수용체 활성화의 진통 성분은 일차 감각 구심성 말단의 캅사이신 유도된 탈감작에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 따라서, 캅사이신의 장기간 지속되는 통각 억제 효과로 인해 캅사이신 유사체를 진통제로서 임상적으로 사용할 것이 촉구되었다. 추가로, 캅사이신 수용체 길항제인 캅사제핀은 동물 모델에서의 염증 유도된 통각과민을 감소시킬 수 있다. VR1 수용체는 또한 감각 구심성 신경에도 위치되며, 이는 방광 신경을 자극한다. 캅사이신 또는 레시니페라톡신은 방광으로 주입하여 요실금 증상을 완화시키는 것으로 나타났다. VR1 수용체는 유해성 자극의 "다형 검출기"라고 불리워 왔는데, 이는 몇 가지 방법으로 활성화될 수 있기 때문이다. 수용체 채널은 캅사이신 및 기타 바닐로이드에 의해 활성화되므로, 리간드-개폐된 이온 채널로서 분류된다. 캅사이신에 의한 VR1 수용체 활성화는 경쟁적 VR1 수용체 길항제인 캅사제핀에 의해 차단될 수 있다. 당해 채널은 또한 양성자에 의해 활성화될 수도 있다. 약한 산성 조건하에 (pH 6-7), 수용체에 대한 캅사이신의 친화도는 증가하는 반면, pH 6 미만에서는, 채널의 직접 활성화가 발생한다. 또한, 막 온도가 43℃에 이르는 경우, 채널이 개방된다. 따라서, 리간드의 부재하에 열이 채널을 직접 개폐할 수 있다. 캅사이신 유사체인, 캅사제핀은 캅사이신의 경쟁적 길항제인데, 캅사이신, 산 또는 열에 응답하는 채널의 활성화를 차단한다. 채널은 비특이적 양이온 전도체이다. 세포외 나트륨과 칼슘은 둘 다 채널 기공을 통하여 진입하여 세포 막 탈분극을 발생시킨다. 이러한 탈분극은 신경 흥분도를 증가시켜, 활동 전위 발화 및 척수로의 유해성 신경 자극의 전달을 유도한다. 또한, 말초 말단의 탈분극은 염증성 펩티드의 방출, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 물질 P 및 CGRP를 유도하여, 조직의 말초 민감화를 강화시킬 수 있다. 최근, 두 그룹이 VR1 수용체가 결핍된 "넉-아웃 (knock-out)" 마우스의 발생을 보고한 바 있다. 이들 동물로부터의 감각 신경 (후근 신경절)을 전기생리학적으로 연구한 결과, 캅사이신, 열 및 낮은 pH를 포함한 유해성 자극으로 인한 반응의 현저한 부재가 밝혀졌다. 이들 동물은 거동 장애의 명백한 신호를 전혀 나타내지 않았고 야생형 마우스에 비해 급성 비-유해성 열적 및 기계적 자극에 대한 반응 차이를 전혀 나타내지 않았다. VR1(-/-) 마우스는 또한 손상 유도된 기계적 또는 열적 통각에 대한 감소된 민감성을 나타내지 않았다. 그러나, VR1 넉-아웃 마우스는 피내 캅사이신, 강한 열 (50-55℃)로의 노출의 유해한 효과에 무감각하였으며, 카라기난의 피내 투여 이후의 열 통각과민을 나타내지 못하였다. 본 발명의 화합물은 신규한 VR1 길항제이고 통증 및 비뇨기 장애, 특히 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 골관절염성 통증, 암 통증, 요통, 방광 과활성 및 요실금의 치료에 유용하다. 발명의 요약 본 발명은 화학식 I의 크로마닐우레아 화합물, 당해 화합물을 사용한 포유동물의 VR1 수용체의 억제방법, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 사용하는 통증 및 비뇨기 장애, 특히 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 골관절염성 통증, 암 통증, 요통, 방광 과활성 및 요실금의 제어방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 프로드럭의 염에 관한 것이다. 위의 화학식 I에서, A1은 N 또는 CR1이고, A2는 N 또는 CR2이고, A3은 N 또는 CR3이고, A4는 N 또는 CR4이며, 단 A1, A2, A3 및 A4 중의 1개 또는 2개만 N일 수 있고, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로겐, 수소, 하이드록시, 알콕시, -ORc, 할로알콕시, -NRARB, -C(O)Ra, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2Ra, Rc, -O-알킬-Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 O 또는 NR5이고, Y는 O, NR6, S 또는 결합이고, L은 결합 또는 C1-10 알킬이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ra는 알킬, 할로알킬, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, Rc 또는 -알킬-Rc이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 단 Y가 결합인 경우, m과 n의 합은 1, 2, 3 또는 4이거나, Y가 O, NR6 또는 S인 경우, m과 n의 합은 0, 1, 2 또는 3이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹 [여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다]으로부터 선택되고, R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시이고, RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, Rc 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이며, 단 A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 CR3이고, A4가 CR4이고, Y가 결합이고, L이 결합이고, X가 O이고, m과 n의 합이 2, 3 또는 4인 경우, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, Rc 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이사이클릭 환이고, Rc는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이다.