안지오텐신 수용체 길항제 및 ＮＥＰ 억제제의 제약 조합물 document_id A220623052648

안지오텐신 II는 혈관의 수축을 유발하는 호르몬이다. 이는 이번에는 고혈압을 초래하며 심장을 긴장하게 할 수 있다. 안지오텐신 II는 표적 세포의 표면 상의 특이적 수용체와 상호작용한다. 안지오텐신 II에 대한 2가지 수용체 아형, 즉 AT1 및 AT2는 따라서 멀리 떨어진 것으로 확인되었다. 최근에, AT1 수용체에 결합하는 물질을 확인하려는 노력이 많이 이루어졌다. 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 길항제)는 안지오텐신 II가 혈관 벽에 있는 그의 수용체에 결합하는 것을 방지함으로써 혈압을 강하시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, AT1 수용체의 억제 때문에, 이러한 길항제는 항고혈압제로서, 또는 다른 증상 중에서도 울혈성 심부전증의 치료에 사용될 수 있다. 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 아트리오펩티다제; NEP)는 소수성 잔기의 아미노 측쇄 상의 다양한 펩티드 물질을 절단하는 아연-함유 메탈로프로테아제이다 (문헌 [Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)] 참조). 상기 효소에 대한 물질로는 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, ANF로도 공지됨), 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), met-및 leu-엔케팔린, 브라디키닌, 뉴로키닌 A, 엔도텔린-1 및 물질 P를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. ANP는 강력한 혈관이완제 및 나트륨이뇨제이다 (문헌 [J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)] 참조). 정상적인 대상체에 ANP를 주입하면 나트륨의 단편적 배출, 뇨 유동 속도 및 사구체 여과 속도의 증가를 비롯한, 나트륨이뇨 및 이뇨의 재현가능하고 현저한 증진이 초래된다 (문헌 [J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)] 참조). 그러나, ANP는 순환상 짧은 반감기를 가지며, 신장 피질막에서 NEP는 상기 펩티드를 퇴화시키는 주요한 효소인 것으로 나타났다 (문헌 [Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)] 참조). 따라서, NEP의 억제제 (중성 엔도펩티다제 억제제, NEPi)는 ANP의 혈장 수준을 증가시켜야 하며, 따라서 나트륨이뇨 및 이뇨 효과를 유도할 것으로 예상된다. 안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 억제제와 같은 물질이 고혈압의 제어에 유용할 수 있지만, 본질적인 고혈압은 다유전자 질환이며, 항상 단일요법에 의해 적당하게 제어되지는 않는다. 2000년에, 경제적으로 개발된 국가의 대략 3억 3300만 명의 성인 및 약 6500만 명의 미국인 (성인 3명당 1명)이 고혈압이었다 (문헌 [Lancet, Vol. 365, p. 217 (2005)]; 및 [Hypertension, Vol. 44, p. 398 (2004)] 참조). 연장된 및 비제어된 고혈압 혈관 질환은 궁극적으로 심장 및 신장과 같은 표적 기관에 다양한 병리학적 변화를 초래한다. 지연된 고혈압은 또한 뇌졸중의 발병을 증가시킬 수 있다. 따라서, 조합 치료의 이점에 대한 추가의 통찰을 위해, 혈압 강하 이외에 항고혈압 요법, 추가의 심혈관 종점의 검사의 효능을 평가할 강력한 필요가 있다. 고혈압성 혈관 질환의 성질은 다인성이다. 특정 환경하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 조합되었다. 그러나, 상이한 작용 방식을 갖는 약물의 임의의 조합만을 고려하는 것은 반드시 유익한 효과를 갖는 조합물을 초래하지는 않는다. 따라서, 유해한 부작용을 갖지 않는 효과적인 조합 요법에 대한 필요가 있다. 발명의 요약 제1 측면에서, 본 발명은 (a) 안지오텐신 수용체 길항제; (b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi); 및 임의로 (c) 제약상 허용되는 양이온 을 포함하는, 초분자 복합체와 같은 이중-작용 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (i) 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)를 적합한 용매에 용해시키는 단계; (ii) Cat (여기서, Cat는 양이온임)의 염기성 화합물을 적합한 용매에 용해시키는 단계; (iii) 단계 (i) 및 (ii)에서 수득된 용액을 배합하는 단계; (iv) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로 (iva) 생성된 용액을 증발 건조시키고; (va) 고체를 적합한 용매에 재-용해시키고; (via) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 것에 의해, 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 용매(들)를 교환함으로써 이중-작용 화합물을 수득하는 단계 에 의해 수득가능한, 초분자 복합체와 같은 이중-작용 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연결 부분에 의해 연결된 것인 연결된 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 안지오텐신 수용체 길항제의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)의 제약상 허용되는 염 을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제 및 NEPi의 제약상 허용되는 염이 동일하고, Na, K 또는 NH4의 염으로부터 선택된 것인 조합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 안지오텐신 수용체 길항제 및 NEPi는 본 발명의 초분자 복합체와 같은 이중 작용 화합물의 형성을 용이하게 하는 산성 기를 갖는다. 바람직하게는, 안지오텐신 수용체 길항제는 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 엘리사르탄, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, NEPi는 SQ 28,603; N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린; N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌; N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)-프로피오닐]메티오닌; (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-시클로펜틸]카르보닐]아미노]-시클로헥산카르복실산); 티오르판; 레트로-티오르판; 포스포라미돈; SQ 29072; N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르; (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산; 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산; N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시-카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르; 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산; 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산; N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신; N-(1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌; (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노) 메틸포스폰산; (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸; β-알라닌; 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐; N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드; 2-(2-머캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산; (L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌; N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌; N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌; N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸-페닐)프로피오닐]-메티오닌 에틸 에스테르; N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-메티오닌; N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린; N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌; N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린; N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린; 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린; 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-메티오닌; N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)-프로피오닐)-(S)-4-(메틸머캅토)메티오닌; N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산; N-[2-머캅토메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산; N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)-시클로펜탄-카르보닐]-(S)-이소세린; N-[1-(아세틸티오메틸)시클로펜탄-카르보닐]-(S)-메티오닌 에틸 에스테르; 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐-프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐; N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)-메티오닌 에틸 에스테르; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 이중-작용 화합물 또는 조합물, 특히 초분자 복합체는 혼합된 염 또는 공동-결정체이다. 또한, 연결된 프로드러그는 혼합된 염 또는 공동-결정체인 것이 바람직하다. 제2 측면에서, 본 발명은 (a) 상기 언급된 복합체와 같은 상기 언급된 이중-작용 화합물 또는 조합물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제 를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; (b) NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연결 부분에 의해 연결됨); 및 (c) 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제 를 포함하는, 연결된 프로드러그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제3 측면에서, 본 발명은 (i) 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)를 적합한 용매에 용해시키는 단계; (ii) Cat (여기서, Cat는 양이온임)의 염기성 화합물을 적합한 용매에 용해시키는 단계; (iii) 단계 (i) 및 (ii)에서 수득된 용액을 배합하는 단계; (iv) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로 (iva) 생성된 용액을 증발 건조시키고; (va) 고체를 적합한 용매에 재-용해시키고; (via) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 것에 의해, 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 용매(들)를 교환함으로써 이중-작용 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, (a) 안지오텐신 수용체 길항제; (b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi); 및 (c) Na, K 및 NH4로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 양이온을 포함하는, 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (d) 연결된 프로드러그를 단리하는 단계를 포함하는, (a) 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연결 부분에 의해 연결된 것인 연결된 프로드러그의 제조 방법에 관한 것이다. 제4 측면에서, 본 발명은 상기-언급된 이중-작용 화합물 또는 조합물, 특히 초분자 복합체, 또는 상기-언급된 연결된 프로드러그, 바람직하게는 복합체를 하기 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전증 (급성 및 만성), 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해 혈관 개형, 심근 경색증 및 그의 후유증, 죽상동맥경화증, 앙기나 (불안정 또는 안정), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 상태, 예를 들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 공피증, 사구체 경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 및 신장 혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증, 다른 혈관 장애, 예를 들어 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애 (예를 들어 알츠하이머병), 녹내장 및 뇌졸중과 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.