무스카린 작용제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유사체 document_id A220623052786

콜린성 무스카린 수용체는 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질(neurotransmitter)인 아세틸콜린의 작용을 매개한다. 무스카린 수용체는 고도의 인지 기능을 매개하는 중추 신경계뿐 아니라, 그들이 심장, 호흡, 소화, 및 내분비와 외분비 반응을 매개하는 말초 부교감 신경계에서도 결정적인 역할을 담당한다. 5종의 상이한 무스카린 수용체 서브타입이 M1-M5로서 동정되었다. 무스카린성 M1 수용체 서브타입은 대뇌 피질에서 우세하게 발현되고, 고도의 인지 기능을 조절하는 데 관여하는 것으로 여겨진다. M2 수용체는 심장에서 발견되는 우세한 서브타입으로서, 심박(heart rate) 조절에 관여한다. M3 수용체는 많은 말초 조직에서 광범위하게 발현되며, 위장관 및 요로관(urinary tract) 자극, 및 발한(sweating)과 타액분비(salivation)에 관여하는 것으로 여겨진다. M4 수용체는 뇌에 존재하며, 운동(locomotion)에 관여하는 것으로 여겨진다. M5 수용체는 뇌에 존재하며, 현재까지는 그 역할에 대하여 거의 밝혀진 바가 없다. M1 및 M4는 특히 도파민성 시스템(dopaminergic system)과 관련이 있다. 알쯔하이머병과 같은 인지능 손상과 관련된 증상들은 뇌의 아세틸콜린 함량의 감소를 동반한다. 이는 연합 피질(association cortex) 및 해마(hippocampus)를 포함하는 뇌의 다수 영역에 광범위하게 신경을 분포시키는, 기저 전뇌(basal forebrain)의 콜린성 신경세포(neuron)가 변성된 결과인 것으로 여겨진다. 아세틸콜린의 수준을 증가시키고자 하는 노력은, 아세틸콜린 합성용 전구체인 콜린의 수준을 증가시키거나, 아세틸콜린을 대사시키는 효소인 아세틸콜린에스테라아제(AChE)를 차단하는 것에 집중되어 왔다. 콜린 또는 포스파티딜콜린을 투여함으로써, 중추 콜린성 기능을 증대시키고자 하는 시도는 성공하지 못하였다. AChE 저해제는 치료 효능을 나타내기는 하나, 복부 경련, 메스꺼움, 및 설사를 포함하는 말초 아세틸콜린 자극에서 기인하는 콜린성 부작용을 자주 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 위장내 부작용은 치료 환자의 약 1/3에서 발견된 바 있다. 또한, 타크린(tacrine)과 같은 일부 AChE 저해제는 유의 수준의 간독성을 초래하며 환자들 중 약 30%에서 간의 트랜스아미나아제(transaminase) 수준이 증가되는 것으로 확인되었다. AChE 저해제의 부작용(adverse effect)은 그것의 임상적인 이용을 현저하게 제한하고 있다. 정신분열증에 대한 도파민 가설은 도파민의 신경전달 증가가 질병의 양성 증후(positive symptom)를 반영함을 시사하고, 도파민 수용체의 차단이 그러한 정신병 증후의 개선에 유효하다는 증거들에 의하여 지지된다. 나아가, 뇌에서의 도파민의 신경전달을 강화하는 약물은, 남성에게서는 정신병과 유사한 에피소드(episode)를 유발하고, 정신분열증 환자에게서는 정신병 증상을 악화시킨다. 동물 연구에서, 도파민 신경전달을 증가시키는 약물은 사전맥박(prepulse) 억제에 있어서의 결손, 기어오름(climbing), 및 활동 증가와 같은 행동 작용을 초래한다. 공지된 항정신병성 제제 및 도파민 수용체 길항제는 이러한 행동 작용을 차단할 수 있다. 불행하게도, 도파민 수용체 길항제는 동물 모델에서 강경증(catalepsy)이 유발된 것으로 예상되는 환자에게서 심각한 추체외로(extrapyramidal) 부작용을 초래하기도 한다. 이러한 추제외로 부작용에는 떨림(tremor), 운동 완만증(bradykinesia), 운동 불능증(akinesia), 및 지발성 운동 이상증(tardive dyskinesia)이 포함된다. 부분적으로 이러한 연구 결과를 기초하여, 치매 치료를 위하여 M1 수용체 작용제의 활성이 탐구된 바 있다. 그러나, 기존의 제제들은 다양한 무스카린 수용체 서브타입에 있어서의 작용에 있어 특이성이 부족하다. 아레콜린(arecholine)과 같은 공지된 M1 무스카린 작용제는 M2 및 M3 수용체 서브타입의 약한 작용제인 것으로도 밝혀져 있으며, 대부분 용량 제한적(dose-limiting) M2 및 M3 수용체에 의하여 매개되는 부작용으로 인하여, 인지능 손상의 치료에는 유효하지 않다. 자노멜린(Xanomeline)(Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 271; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249)은 A9 도파민 세포가 아닌 A10 도파민 세포를 저해함에도 불구하고, 도파민 수용체에 대한 친화성이 거의 또는 전혀 없는 M1/M4 선호성(prefering) 무스카린 수용체 작용제이다. 티아디아졸 유도체 PTAC는 무스카린 M2 및 M4 수용체에 대해서는 부분적인 작용제 효과를 가지며, 무스카린 M1, M3, 및 M5 수용체에 대해서는 길항제 효과를 가질 뿐 아니라, 기능적 도파민 길항작용(antagonism)을 보이는 것으로 보고되었다(Shannon et al., European Journal of Pharmacology, 1998,356, 109). 최근, 자노멜린을 포함하는 무스카린 작용제는 강경증을 유발하지 않고, 공지된 항정신병성 약물과 유사한 프로필을 가지는 동물 모델 내에서 활성인 것으로 밝혀진 바 있다(Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527, Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901, Shannon et al., Schizophrerzia Res. 2000, 42, 249). 또한, 자노멜린은 알쯔하이머병 환자에게서는 망상, 의심, 성대 폭발(vocal outburst), 및 환각과 같은 정신병적 행동 증상을 감소시키는 것으로 밝혀졌으나(Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), 자노멜린을 이용한 치료는 부작용을 초래해, 이들 화합물의 임상적 유용성을 심하게 제한한다. 1,2,5-티아디아졸의 유사체는 중추 무스카린 수용체에 대한 고도의 친화성 및 선택성을 가질 뿐 아니라, 도파민 수용체에 대한 친화성이 부족함에도 불구하고, 기능성 도파민 길항작용을 나타내는 것으로 보고된 바 있다(Sauerberg et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4378). 본 발명자들은, 부분적으로 정신 질환의 새로운 치료제로서, 양성 증상을 감소시키는 동시에, 인지능 손상 및 음성 증상을 개선시키는 분자를 개발하고자 노력해 왔다. 본 발명자들은 조합된 D2 길항제 활성을 가지는 무스카린 M1 및/또는 M4 작용제가, 고용량의 D2 길항작용과 관련된 부작용 없이, 우수한 항정신병성 효능을 가질 수 있음을 입증하고자 한다. 이들 분자의 D2 길항제 특성은 이 질병의 양성 증상을 감소시키는 데 기여할 수 있다. 대뇌 피질 및 해마(고도의 인지 기능과 관련된 영역) 내에서의 M1 및 M4 수용체의 분포를 근거로 할 때, 이들 화합물의 M1 및/또는 M4 작용제 특성은 인지능 저하(cognitive dulling)를 감소시키고, 정신분열증과 관련된 기타 음성 증상을 개선시킬 수 있다(Friedman, Biol. Psychiatry, 1999, 45, 1; Rowley, J. Med. Chem. 2001, 44, 477; Felder, J. Med. Chem. 2000, 43, 4333). 한 분자 내에서의 이러한 조합된 독특한 중추 신경계 활성은 보고된 바가 없으며, 제한적인 부작용 프로필이 없는 우수한 임상 특성을 가지는 완전히 새로운 부류의 항정신병성 약물의 개발을 가능하게 할 수 있다. US 3,324,137 및 US 3,365,457은, N-[인돌릴-저급(lower)-알카노일]-1,5-이미노사이클로알칸 및 이미노사이클로알칸을 포함하고 있지 않다. EP 0 584 487은, 피페라진 고리에 연결된 4,5-디하이드로-4-옥소-피롤을 포함하고 있지 않다. Mokrosz 등(Pharmazie, 52,1997, 6, p423)은 인돌린-2(1H)-온, 퀴놀린-2-(1H)-온 및 이소퀴놀린-l-(2H)-온의 N[3-(4-아릴)-l-피페라지닐)프로필] 유도체를 개시하였으나, 해당 발명에는 포함되지 있지 않다.