췌장 폴리펩티드 족 모티프, 폴리펩티드 및 이를 포함하는방법 document_id A220623052788

다수의 관련된 호르몬들이 췌장 폴리펩티드 족 ("PPF (pancreatic polypeptide family)")을 구성한다. 췌장 폴리펩티드 ("PP")는 인슐린 추출물의 오염물로서 발견되었고, 기능적 가치보다는 유래된 기관에 의해 명명되었다 ([Kimmel et al., Endocrinology 83:1323-30 (1968)]). PP는 특유의 구조적 모티프를 함유하는 아미노산 36개 (서열 1)의 펩티드이다. 이어서 관련된 펩티드가 장 추출물에서 발견되었고, N- 및 C-말단 타이로신으로 인해 펩티드 YY ("PYY") (서열 2)로 명명되었다 ([Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:2514-8 (1982)]). 그 후, 세번째의 관련된 펩티드가 뇌 추출물에서 확인되었고, 뉴로펩티드 Y ("NPY") (서열 4)로 명명되었다 ([Tatemoto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79:5485-9 (1982)]; [Tatemoto et al., Nature 296:659-60 (1982)]). 이러한 3개의 관련된 펩티드는 다양한 생물학적 효과를 발휘하는 것으로 보고되었다. PP의 효과에는 췌장 분비의 억제 및 쓸개의 이완이 포함된다. 중추 투여된 PP는 시상하부 및 뇌줄기에 국소화된 수용체에 의해 매개될 수 있는 섭식에서의 적당한 증가를 일으킨다 ([Gehlert, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 218:7-22 (1998)]에서 개관됨). PYY (서열 2)의 방출은 식사 후에 발생한다. PYY의 별법적인 분자 형태는 PYY(3-36) (서열 3)이다 ([Eberlein et al., Peptides 10:797-803 (1989)]; [Grandt et al., Regul. Pept. 51:151-9 (1994)]). 이러한 단편은 인간 및 개 장 추출물에서의 전체 PYY-유사 면역반응성의 약 40％를 구성하고, 공복 상태에서 전체 혈장 PYY 면역반응성의 약 36％를 구성하고, 식사 후에는 50％를 약간 초과한다. 이는 명백하게 PYY의 디펩티딜 펩티드분해효소-IV (DPP4) 절단 생성물이다. 보고에 따르면, PYY(3-36)은 N-말단이 절단된 NPY 유사체 (즉, C-말단 단편)를 선호하는 점에서 약리학적으로 독특한 것으로 나타난 Y2 및 Y5 수용체에서의 선택적인 리간드이다. 보고에 따르면, PYY의 말초 투여는 위산 분비, 위 운동, 외분비성 췌장 분비를 감소시키고 ([Yoshinaga et al., Am. J. Physiol. 263:G695-701 (1992)]; [Guan et al., Endocrinology 128:911-6 (1991)]; [Pappas et al., Gastroenterology 91:1386-9 (1986)]), 쓸개 수축 및 장 운동을 감소시킨다 ([Savage et al., Gut 28:166-70 (1987)]). 후뇌/뇌줄기 내에 또는 이 주변에 직접적으로 주사한 후에 나타난 바와 같이 ([Chen and Rogers, Am. J. Physiol 269:R787-92 (1995)]; [Chen et al., Regul. Pept. 61:95-98 (1996)]; [Yang and Tache, Am. J. Physiol. 268:G943-8 (1995)]; [Chen et al., Neurogastroenterol Motil. 9:109-16 (1997)]), 위 배출, 위 운동 및 위산 분비에 대한 PYY 중추 주사의 효과는 말초 주사 후에 관찰된 이러한 효과들과 상이할 수 있다. 예를 들어, 중추 투여된 PYY는 위산 분비가 억제되는 것이 아니라 자극된다는 점에서 일부 효과가 말초 주사된 PYY(3-36)에 대해 본원에 기술된 것들과 반대였다. 위 운동은 TRH 자극과 함께인 경우에만 억제되었고, 단독 투여된 경우에는 억제되지 않았으며, 실제로는 더 높은 용량에서 PP 수용체와의 추정되는 상호작용을 통해 자극성이었다. PYY는 중추 투여 후 음식 및 물 섭취를 자극하는 것으로 나타났다 ([Morley et al., Brain Res. 341:200-3 (1985)]; [Corp et al., Am. J. Physiol. 259:R317-23 (1990)]). 마찬가지로, 특히 시상하부에서, NPY (서열 4)의 가장 먼저 보고된 중추 효과들 중 하나는 음식 섭취를 증가시키는 것이었다 ([Stanley et al., Peptides 6:1205-11 (1985)]). PYY 및 PP가 이러한 효과를 모방하는 것으로 보고되었고, PYY는 더욱 강력하거나 NPY만큼 강력하였다 ([Morley et al., Brain Res. 341:200-3 (1985)]; [Kanatani et al., Endocrinology 141:1011-6 (2000)]; [Nakajima et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 268:1010-4 (1994)]). 여러 집단들이 NPY에 의해 유도된 섭식의 규모가 이전에 테스트된 임의의 약리 작용제에 의해 유도된 것보다 더 높고, 또한 매우 지속적이라는 것을 발견하였다. NPY에 의해 유도된 섭식 자극은 다수의 종에서 재현되었다. 3가지 기본적인 다량영양소 (지방, 단백질, 및 탄수화물) 중에서, 탄수화물의 섭취가 우선적으로 자극되었다. NPY의 식욕유발 효과에 대해 내성이 나타나지 않았고, 펩티드의 투여를 10일에 걸쳐 반복했을 때, 체중 증가율에서의 현저한 증가가 관찰되었다. 단식 후, 시상하부 PVN 내의 NPY 농도가 경시적으로 증가되었고, 음식 섭취 후 대조군 수준으로 급속하게 회복되었다. 약리학적 연구 및 클로닝 시도로 PP 족의 펩티드에 대한 7개의 막횡단 수용체가 밝혀졌고, 이러한 수용체들에게 명칭 Y1 내지 Y6 (및 추정 PYY-선호 수용체 Y7)이 부여되었다. 이러한 수용체들의 전형적인 신호전달 응답은 또다른 Gi/G0-커플링 수용체의 응답, 즉 아데닐레이트 사이클라제(cyclase)의 억제와 유사하다. 수용체들 간의 서열 상동성이 꽤 낮지만, Y1, Y4 및 Y6 수용체 간의 아미노산 서열 유사성의 클러스터링(clustering)이 존재하고, Y2 및 Y5가 또다른 족을 한정한다는 것이 명백하다. 또다른 결합 부위가 다양한 펩티드들의 잠재력의 순위 순서에 의해 확인되었다. 클로닝되지 않은 NPY-선호 수용체가 Y3으로 명명되었고, PYY-선호 수용체 (추정 Y7 수용체(들))의 존재에 대한 증거가 있다 ([Michel et al., Pharmacol. Rev. 50:143-50 (1998)]; [Gehlert, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 218:7-22 (1998)]에서 개관됨). Y5 및 Y1 수용체가 음식 섭취 응답의 1차 매개물로서 제안되었다 ([Marsh et al., Nat. Med. 4:718-21 (1998)]; [Kanatani et al., Endocrinology 141:1011-6 (2000)]). 내인성 NPY가, 이러한 수용체들을 통해, 섭식 행동을 증가시킨다는 생각이 우세하였다. 비만에 대해 제안된 요법들은 변함없이 NPY 수용체의 길항작용에 대해 지시되었고, 식욕부진의 치료를 위한 요법은 이러한 리간드 족의 작동제에 대해 지시되었다 (예를 들어, 미국 특허 5,939,462; 6,013,622; 및 4,891,357 참조). 일반적으로, PYY 및 NPY는 효능이 등가이고 연구된 모든 Y1, Y5 (및 Y2) 수용체 분석에서 동등하게 효과적인 것으로 보고된다 ([Gehlert, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 218:7-22 (1998)]). 약리학적으로, Y2 수용체는 뉴로펩티드 Y의 C-말단 단편에 대한 친화력을 나타냄으로써 Y1와 구별된다. 뉴로펩티드 Y 및 펩티드 YY의 3-36 단편이 개선된 친화력 및 선택성을 제공하였지만, Y2 수용체는 뉴로펩티드 Y(13-36)의 친화력에 의해 가장 종종 구별된다 ([Dumont et al., Soc. for Neurosci. Abstracts 19:726 (1993)] 참조). Y1 및 Y2 수용체 모두를 통한 신호 전달은 아데닐레이트 사이클라제의 억제와 커플링된다. Y2 수용체에의 결합은 N-유형 칼슘 채널의 선택적인 억제에 의해 시냅스에서의 칼슘의 세포내 수준을 감소시키는 것으로 또한 확인되었다. 또한, Y2 수용체는, Y1 수용체와 같이, 제2의 메신져에 대해 차별적인 커플링을 나타낸다 (미국 특허 6,355,478 참조). Y2 수용체는 해마, 외측 흑색질, 시상, 시상하부, 및 뇌줄기를 포함하여 다양한 뇌 영역에서 발견된다. 인간, 마우스, 원숭이 및 래트 Y2 수용체가 클로닝되었다 (예를 들어, 미국 특허 6,420,532 및 미국 특허 6,355,478 참조). 추정 Y3 수용체의 주요 특성은 이들이 NPY을 인식하고, PYY는 적어도 1등급 덜 효능이 있다는 것이다. Y3 수용체는 NPY에 대한 선호도를 나타내는 유일한 결합 부위/수용체를 나타낸다. PYY-선호 수용체로 명명된, PYY에 대한 선호도를 나타내는 추가적인 결합 부위/수용체가 존재하고, 이는 본원에서 Y7 수용체(들)로 지칭된다. 이러한 수용체, 또는 수용체 클래스에 대한 결합의 상이한 순위 순서가 보고되었고, 이는 이러한 클래스에 1개를 초과하는 수용체가 있을 수 있다는 것을 시사한다. 대부분의 경우에, 이는 PYY가 NPY보다 3배 내지 5배 더 효능이 있는 수용체를 기술하는데 적용되었다. NPY, PYY 및 PP 수용체의 명명에 대한 국제 약리학 연합의 권고는 PYY와 NPY 간에 20배 이상의 효능 차이가 관찰되지 않는 한 용어 PYY-선호 수용체를 사용하지 않는 것이다 ([Michel et al., Pharmacol. Rev. 50:143-50 (1998)]). 그러나, 본 명세서의 목적을 위해, Y7 수용체 또는 PYY-선호 수용체의 약리학에 대한 언급은 NPY에 비해 PYY에 대해 임의 정도의 선호도가 있는 수용체를 의미한다. 비만 및 이의 관련 장애는 미국에서 및 전세계적으로 공통적이고 매우 심각한 공중 보건 문제이다. 미국인의 약 64％가 과체중 또는 비만인 것으로 추정되고 (약 970만 명의 성인), 이러한 숫자가 증가하고 있는 것으로 일반적으로 여겨진다. 과체중 또는 비만인 사람들은 신체 질량 지수 (BMI)가 25 이상인 것으로 간주된다. BMI는 체중-대-신장의 관계를 나타내기 위해 통상적으로 사용되는 수학식이다; 킬로그램 단위의 체중을 미터 단위의 신장의 제곱으로 나눈다 (즉, 체중/(신장)2). 인간 건강관리 환경에서, BMI가 25 내지 29.9인 개체는 과체중으로 일반적으로 간주되고, BMI가 30 이상인 개체는 비만으로 일반적으로 간주된다. 병적인 비만은 40 이상의 BMI를 지칭한다. 성인에서의 과체중 및 비만의 확인, 평가 및 치료에 대한 NIH 임상 가이드라인에 따르면, BMI가 25 이상인 모든 성인 (18세 이상의 연령)은 과체중 및 비만으로 인한 조기 사망 및 장애의 위험이 있는 것으로 간주된다. 개체의 비만의 심각도가 증가됨에 따라 이러한 건강 위험은 더욱 증가한다. 비만 또는 과체중인 것은 고혈압; 이상지질혈증; 제2형 당뇨병; 관상동맥 심질환; 뇌졸중; 쓸개 질환; 골관절염; 수면 무호흡 및 호흡 문제; 및 자궁내막암, 유방암, 전립선암, 및 결장암로부터의 이환률의 위험을 실질적으로 증가시킬 수 있다. 체중이 높은 것은 총체적(all-cause) 사망률에서의 증가와 또한 관련된다. 또한, 비만 또는 과체중인 것은 사람이 자신에 대해 음성적인 자가-이미지를 갖도록 할 수 있다. 상체 비만은 제2형 당뇨병의 가장 강력한 위험 인자이고, 심혈관 질환에 대한 강력한 위험 인자이다. 비만은 고혈압, 죽상경화증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 쓸개 질환, 골관절염, 수면 무호흡, 생식 장애 예컨대 다낭성 난소 증후군, 유방, 전립선 및 결장의 암, 및 일반적인 마취의 합병증 발생 증가에 대한 인지된 위험 인자이다 (예를 들어, [Kopelman, Nature 404:635-43 (2000)] 참조). 비만은 수명을 감소시키고, 상기 열거된 동반이환, 뿐만 아니라 감염, 정맥류, 흑색 가시세포증, 습진, 운동 못견딤증, 인슐린 저항성, 고혈압 고콜레스테롤혈증, 담석증, 정형외과적 손상, 및 혈전색전성 질환의 심각한 위험을 지닌다 ([Rissanen et al., Br. Med. J. 301:835-7 (1990)]). 또한 비만은 인슐린 저항성 증후군, 또는 "X 증후군"으로 칭해지는 용태들의 군에 대한 위험 인자이다. 비만 및 관련 장애의 의료 비용에 대한 최근의 예산은 전세계적으로 1500억 달러이다. 비만의 발병기전은 다인성인 것으로 여겨진다; 일반적으로, 비만 또는 과체중인 대상에서, 영양소 가용성과 에너지 소비가 평형을 이룰 때, 과량의 지방 조직이 생성된다. 현재 비만은 불완전하게 치료가능하고, 만성이며, 본질적으로 난치성인 대사 장애이다. 비만인 사람의 체중 감소에 유용한 치료용 약물은 비만인 사람의 건강에 대해 매우 이로운 효과를 가질 수 있다. 이러한 이유로, 비만 치료가 막대한 관심을 받고 있다. 현존하는 요법에는 표준 식이요법 및 운동, 초저열량 식이, 행동 요법, 식욕 억제제, 발열 약물, 음식 흡수 억제제가 수반되는 약물요법, 기계적 장치 예컨대 턱 고정법(jaw wiring), 허리띠 및 풍선, 및 수술, 예컨대 위 우회술이 포함된다. [Jung and Chong, Clinical Endocrinology, 35:11-20 (1991)]; [Bray, Am. J. Clin. Nutr., 55:538S-544S (1992)]. 신체적인 건강을 위한 비만 치료에서의 관심에서 더하여, 좋아 보이고 자신에 대해 좋게 느끼려는 충동은 항상 흥미롭고, 수익성이 있는 시장이다. 2002년에 690만 회의 미용 시술이 수행된 것으로 미국 미용 성형수술 협회 (American Society for Aesthetic Plastic Surgery)에 의해 보고되었다. 지방흡입은 가장 통상적인 수술이다. 또한, 국립 보건 통계 센터 (National Center for Health Statistics)는 2002년에 모든 성인 미국인의 약 1/3이 규칙적인 여가 시간 신체 활동을 시작하였음을 보고하였다. 일반적으로, 지방 손실을 원하지만, 제지방 체중 (단백질)의 손실은 원치 않는다. 제지방 체중은 대사적으로 및 생리학적으로 고도로 활성이다. 제지방 체중은 모든 신체 단백질을 함유한다. 모든 단백질 분자는 항상성을 유지하는데 기능하기 때문에 실제 단백질 저장은 없다. 신체 단백질의 손실은 개체의 건강에 해로운 것으로 여겨진다. 제지방 체중에서의 단백질의 대부분은 골격근 질량이다. 제지방 체중은 50-60 중량％가 근육 질량이고, 나머지는 뼈 및 힘줄이다. 단백질은 근육, 내장, 적혈구 및 연결 조직에서의 결정적인 세포 구조를 구성한다. 대사를 지시하는 효소 및 면역 기능을 유지하는 항체 또한 단백질이다. 게다가, 제지방 체중 대 지방의 비율이 더 높은 신체는 일부 개체에게 미학적으로 더욱 만족스러울 수 있다. 따라서, 체지방을 감소시키면서 제지방 체중의 손실은 방지 또는 최소화시키는 것이 바람직하다. 열량 제한은, 이의 형태와 상관 없이, 체단백질의 이화작용을 야기할 수 있고, 음성 질소 균형을 일으킬 수 있다. 따라서, 열량 제한 동안 질소 손실을 줄이는 수단으로서 단백질이 보충된 식이가 대중적이었다. 단백질-보존 변형 금식이 청년기에서의 체중 감소에 효과적인 것으로 보고되었다. [Lee et al., Clin. Pediatr., 31:234-236 (April 1992)]. 그러나, 이러한 식이는 그리 크지 않은 질소 보존만을 일으킬 수 있다. 추가적인 PYY 유사 폴리펩티드를 개발하는 것이 여전히 요구된다. 따라서, 본 발명의 목표는 이같은 PYY 유사 폴리펩티드 및 이의 제조 및 사용 방법을 제공하는 것이다. 제지방 체중을 보존하거나 이의 손실을 최소화하면서 지방 손실을 촉진하는 효과적인 방법이 요구된다. 신체 조성을 변형시키는 신규 방법이 본원에 기술된다. 본원에 언급된 모든 문헌들은 본원에 전체적으로 기재된 것처럼 본 출원에 거명에 의해 포함된다. 발명의 개요 일반적으로 본 발명은 PYY(3-36)의 전체 길이에 걸쳐 PYY(3-36)과의 서열 동일성이 50％ 이상, 60％ 이상, 70％ 이상, 80％ 이상, 90％ 이상, 92％ 이상, 94％ 이상 또는 97％ 이상이고, 적어도 N-말단 폴리프롤린 PPF 모티프 및 C-말단 꼬리 PPF 모티프를 포함하여 2개 이상의 PPF 모티프를 또한 포함하는 췌장 폴리펩티드 족 ("PPF") 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 PPF 모티프는 PP, PYY 및 NPY를 포함하여 임의의 PP 족 폴리펩티드의 임의의 모티프에 상응할 수 있다. 특정 실시양태에서, PPF 폴리펩티드는 비-천연 아미노산을 포함하지 않는다. 또다른 실시양태에서, PPF 폴리펩티드는 공지된 천연 발생 종 변이체를 포함하지 않는다. 한 양상에서, 본 발명의 PPF 폴리펩티드에는 PYY 유사 폴리펩티드가 포함된다. 본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명의 PPF 폴리펩티드에는 PP, PYY 또는 NPY 폴리펩티드의 1개 이상의 추가적인 단편에 공유 결합된 PP, PYY 또는 NPY 폴리펩티드의 단편을 포함하는 PPF 키메라(chimeric) 폴리펩티드로서, 각각의 PP, PYY 또는 NPY 단편이 PPF 모티프를 포함하는 PPF 키메라 폴리펩티드가 포함된다. 본 발명의 이같은 PPF 유사 폴리펩티드 및 PPF 키메라 폴리펩티드는 PYY(3-36)의 전체 길이에 걸쳐 천연 PYY(3-36)과의 서열 동일성이 50％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 바람직한 PPF 키메라 폴리펩티드는 C-말단 PYY 단편과 조합된 N-말단 PP 단편을 포함한다. 또다른 실시양태에서, PPF 키메라 폴리펩티드는 C-말단 NPY 단편과 조합된 N-말단 PP 단편을 포함한다. 또다른 실시양태에서, PPF 키메라 폴리펩티드는 N-말단 PYY 단편 및 C-말단 PP 또는 NPY 단편을 포함한다. 또다른 실시양태에서, PPF 키메라 폴리펩티드는 C-말단 PYY 또는 PP와 조합된 N-말단 NPY를 포함한다. 또다른 실시양태에서, PPF 키메라 폴리펩티드는 C-말단 NPY 단편과 조합된 N-말단 PP 단편을 포함하지 않을 수 있다. 또다른 실시양태에서, PPF 키메라 폴리펩티드는 C-말단 PYY 단편과 조합된 N-말단 NPY 단편을 포함하지 않을 수 있다. 본 발명의 또다른 양상에서, 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 PPF 폴리펩티드를 비만 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 비만의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상은 비만 또는 과체중인 대상이다. "비만"은 일반적으로 30을 초과하는 신체 질량 지수로 정의되지만, 본 명세의 목적을 위해서는, 신체 질량 지수가 30 미만인 대상들을 포함하여 체중 감소가 필요하거나 이를 원하는 모든 대상이 "비만"의 범주에 포함된다. 인슐린 저항성이거나, 글루코스 불내성이거나, 임의 형태의 당뇨병 (예를 들어, 제1형, 제2형 또는 임신 당뇨병)이 있는 대상에서 이러한 방법이 이롭다. 한 일반적인 양상에서, 본 발명의 방법은 신체 조성을 변형시키기 위해, 예를 들어, 체지방은 감소시키지만, 제지방 체중은 감소시키지 않기 위해 PPF 폴리펩티드를 사용하는 것을 포함한다. 신체 조성에서의 변화는, 예를 들어, 체중 (예를 들어, 그램 증가 또는 감소), 체지방 백분율 및 제지방 체중 또는 단백질 (상호교환적으로 사용됨) 백분율, 또는 체지방 대 제지방 조직의 비율에 의한 것일 수 있다. PYY가 포만 조절 (미국 특허 6,558,708) 또는 체중 제어 (미국 특허 출원 10/016,969, WO2003026591 및 WO2003057235)에 유용할 수 있는 것으로 보고되었지만, PPF 폴리펩티드가 신체에 대한 대사 효과가 있을 수 있고, 신체 조성에 영향을 미쳐 체지방의 바람직한 손실에 이르지만, 제지방 체중은 보존하거나 이의 손실을 최소화하는데 사용될 수 있다는 것이 이제 뜻밖에 발견되었다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제지방 체중을 보존하거나, 제지방 체중의 손실을 최소화하거나, 심지어 제지방 체중을 증가시키면서, 체지방을 감소시키는 것 또는 체지방 증가를 감소시키거나 방지하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태는 체중을 제어하는 것 및/또는 신체 외모를 조각하는 것을 포함한다. 이러한 방법이 흥미로울 수 있는 대상은 과체중이거나 비만인 개체, 뿐만 아니라 지방이 적은 개체이다. 예를 들어, 지방이 적은 신체 조성의 대상, 예를 들어, 보디빌더(body builder) 및 기타 운동선수에게도 본 발명이 이로울 수 있다. 이들이 이들의 체중을 감소시키거나 유지하는데, 예를 들어, 특정 체중 등급 범위 내에 머무르지만, 더 큰 체력, 원기, 지구력 및/또는 더욱 근육질인 외모를 위해 이들의 제지방 체중을 보존하거나 증가시키는데 바람직할 수 있다. 이같은 방법은 제지방 체중 대 지방의 비율이 더 높은 것이 바람직한 임의의 동물에서 또한 사용될 수 있다. 이같은 용도의 예로는 우수한 전람견(show dog)을 만드는 것 또는 우수한 경주마 또는 짐말을 만드는 것이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 한 일반적인 양상에서, 본 발명의 방법은 식용 동물에서 지방 함량을 감소시키기 위해 PPF 폴리펩티드를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 살코기가 더 많은 육류 공급원을 생산하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 닭, 칠면조, 소, 돼지 및 양을 포함하지만 이에 한정되지 않는 가축에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법이 다른 형태의 영양학적 요법 및 체중 감소 프로그램, 예컨대 상기에 이미 기술된 것들, 예를 들어, 음식 섭취 (양 및 질)를 모니터링하는 것 및 운동하는 것을 포함하는 생활 양식 변화를 포함하는 것들, 뿐만 아니라 수술과 조합되어 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 영양학적 요법에는 제지방 체중을 증가시키는데 사용되는 것들 예컨대 보디빌더들이 따르는 요법이 포함된다. 또다른 일반적인 양상에서, PPF 폴리펩티드는 동물의 호흡 지수 (RQ)를 감소시키고, 이는 조직 및 세포 수준에서의 에너지를 위한 개선된 지방 사용의 지표이다 (증가된 지방산 β-산화). 따라서, PPF 폴리펩티드는 제지방 체중이 유지되거나, 제지방 체중의 손실이 최소화되거나 또는 제지방 체중이 증가되면서 비-지방 조직에서 지방산 β-산화가 개선되는 것이 바람직한 용태에서 치료적으로 유용할 수 있다. 이같은 용태의 예로는 환자가 병리학적으로 상승된 간 지방 함량을 나타내는 비-알콜성 지방간염 (NASH) ([Grant et al., Nonalcoholic fatty liver disease, Ann Hepatol. 3(3):93-9 Jul-Sep 2004]), 및 환자에게 상당한 지방 저장소가 결핍되고, 따라서 환자가 간 및 골격근과 같은 비-지방 조직에서 증가된 지방 축적을 나타내는 지방이영양증 ([Garg et al., Lipodystrophies:rare disorders causing metabolic syndrome, Endocrinol Metab Clin North Am. 33(2):305-31 Jun 2004])이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 특정 실시양태에서, PPF 폴리펩티드는 중추 투여되지 않고, 즉 중추 신경계를 통해 투여되지 않고, 말초 투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 치료적 또는 예방적 유효량의 PPF 폴리펩티드가 단일 용량으로, 다회 용량으로, 또는 연속 투여로 투여된다. 본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 음식 섭취를 감소시키고, 영양소 가용성을 감소시키고, 체중 감소를 야기하고, 신체 조성에 영향을 미치고, 신체 에너지 함량 또는 에너지 소비 (EE)를 변화시키고, 지질 프로파일을 개선 (LDL 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 수준을 감소시키는 것 및/또는 HDL 콜레스테롤 수준을 변화시키는 것 포함)하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 PPF 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 영양소 가용성을 감소시킴으로써 경감될 수 있는 용태 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 이같은 용태 및 장애에는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 섭식 장애, 인슐린-저항성, 비만, 제1형, 제2형 및 임신 당뇨병이 포함되는 임의 유형의 당뇨병이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 뇌졸중, 암 (예를 들어, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암), 쓸개 질환, 수면 무호흡, 생식력 감소, 및 골관절염이 포함되는 비만과 관련된 기타 용태의 치료 또는 예방에 또한 유용할 수 있다 ([Lyznicki et al., Am. Fam. Phys. 63:2185, 2001] 참조). 본 발명의 화합물은 이자섬 또는 이자 세포에서의 글루코스 응답성을 상승시키거나, 유도하거나, 증강시키거나 또는 회복시키는데 또한 유용할 수 있다. 이러한 작용은 상기 및 미국 특허 출원 US20040228846에 기술된 것들과 같은 대사 장애와 관련된 용태의 치료 또는 예방에 또한 유용할 수 있다 고혈압의 개선을 필요로 하는 대상에서의 고혈압의 개선에 더하여, 본 발명의 화합물은 저혈압의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 과도한 장 전해질 및 물 분비, 뿐만 아니라 감소된 흡수와 관련된 많은 위장 장애, 예를 들어, 전염성 (예를 들어, 바이러스성 또는 박테리아성) 설사, 염증성 설사, 짧은 창자 증후군, 또는 외과적 시술, 예를 들어, 회장루 형성술 후에 전형적으로 발생하는 설사의 치료 또는 예방에 또한 유용할 수 있다 (예를 들어, [Harrison's principles of Internal Medicine, McGraw Hill Inc., New York, 12th ed.] 참조). 전염성 설사의 예로는 급성 바이러스성 설사, 급성 박테리아성 설사 (예를 들어, 살모넬라, 캄필로박터(Campylobacter), 및 클로스트리듐Clostridium)) 또는 원충 감염으로 인한 설사, 또는 여행자 설사 (예를 들어, 노르워크(Norwalk) 바이러스 또는 로타바이러스(rotavirus))가 비제한적으로 포함된다. 염증성 설사의 예로는 흡수장애 증후군, 열대성 스프루우(tropical sprue), 만성 췌장염, 크론병, 설사, 및 과민성 대상 증후군이 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 펩티드가 예를 들어, 수술 후 또는 콜레라로 인한 위장 장애가 수반되는 응급상황 또는 생명을 위협하는 상황을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다는 것이 또한 발견되었다. 또한, 본 발명의 화합물은, 특히 악액질 동안, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 환자에서의 장 기능장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 소장액 및 전해질 분비 억제, 영양소 전달 증대, 뿐만 아니라, 위장관 내의 세포 증식 증가, 예를 들어 지방 조직에서의 지질분해 조절, 및 포유동물에서의 혈류 조절에 또한 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이의 위장 보호 활성에 의해 상기 용태들을 치료 또는 예방하는데 또한 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 위장 또는 점막 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 대표적인 유형의 손상에는 염증성 장 질환, 장 위축증, 장 점막 또는 장 점막 기능의 손실을 특징으로 하는 용태, 및 세포독성제에의 노출, 방사선, 독성, 감염 및/또는 상해에 의해 초래될 수 있는 것들이 포함되는 위장관의 기타 용태가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 이러한 본 발명의 화합물은 진통제, 항염증제, 성장 호르몬, 헤파린, 또는 염증성 장 질환 또는 상기 열거된 기타 용태들을 치료하는데 사용될 수 있는 임의의 기타 치료제와 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이의 항-분비 성질에 의해 경감 또는 개선될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 이같은 항-분비 성질에는 위 및/또는 췌장 분비의 억제가 포함되고, 이같은 항-분비 성질은 위염, 췌장염, 바레트 식도, 및 위식도 역류 질환이 포함되는 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 이러한 질환들은 본 발명의 화합물의 위장 보호 기능에 의해 또한 치료 또는 예방될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비정상적인 알루미늄 농도와 관련된 질환 또는 용태를 치료 또는 예방하기 위해 대상의 중추 신경계 내의 알루미늄 농도를 감소시키는데 또한 유용할 수 있다 (예를 들어, 알츠하이머병에 시달리거나 알츠하이머병, 투석 치매, 또는 직업적인 노출로 인한 알루미늄 수준 증가의 위험이 있는 환자). 또한 본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 1가지 이상의 본 발명의 PPF 폴리펩티드, 또는 이의 치료적으로 허용가능한 염을 PPF 폴리펩티드의 전달에 유용한 제약상 허용가능한 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 양상 및 기타 양상은 하기의 실시양태 및 상세한 설명을 참조로 더욱 명확하게 이해될 것이다. 본 발명의 1가지 이상의 실시양태의 상세사항이 첨부된 도면 및 하기의 기술에 기재된다. 본 발명의 기타 특징, 목표 및 장점은 기술 및 도면으로부터, 그리고 청구항으로부터 명백할 것이다. 본원에 언급된 모든 참조문헌은 거명에 의해 포함된다.