녹내장의 치료를 위한 혈청 아밀로이드 Ａ의 ＲＮＡｉ저해 document_id A220623052852

녹내장은 임의의 임상적 특징을 공유하는 시각 신경병증의 외생 그룹의 하나이다. 녹내장에 있어서, 시력 상실은 감각신경 망막 중의 망막 신경절 세포의 선택적인 사멸에 기인하며, 시각 분야, 신경 섬유 층의 결손, 및 시각 신경 해드(optic nerve head, ONH)의 진행성 함몰에 있어서의 특징적 변화에 의하여 임상적으로 진단된다. 녹내장 발생의 주요 위험 인자 중의 하나는 고안압증(ocular hypertension, 안내압의 증가, IOP)의 존재이다. 적당한 안내압은 안구의 모양 유지 및 무혈관의 각막 및 수정체로 방수(aqueous humor)가 흐르도록 하기 위한 압력 그래디언트를 제공하기 위하여 필요하다. IOP는 정상 IOP라고 종종 생각되는 것을 갖는 환자에서 정상압 녹내장의 발병기전에 수반되는 것으로도 보인다. 녹내장에 수반되는 IOP의 증가는 안구전방(ocular anterior chamber)의 홍채-각막 각(iris-corneal angle)에 위치하는 특화된 소형 조직인 소주망(trabecular meshwork, TM)에서의 방수 유출 저항성의 증가에 기인한다. TM에서의 녹내장성 변화는 TM 세포의 손실 및 단백질성 플래이크-유사 물질(proteinaceous plaque-like material)을 포함하는 세포외 파편(extracellular debris)의 침전 및 축적을 포함한다. 또한, 녹내장성 ONH에서 발생하는 변화도 있다. 녹내장성 안구에서는, ONH 글리얼 세포의 형태 및 이동도에 변화가 있다. 상승된 IOP 및/또는 일과성 허혈발작(transient ischemic insult)에 대한 반응으로, ONH 세포외 매트릭스의 조성이 변화하고 글리얼 세포 및 망막 신경절 세포 액손 형태가 변화한다. 원발성 녹내장(primary glaucoma)는 해부학적으로 또는 생리학적 근거를 가지는 안구내액의 흐름의 방해에서 기인한다. 속발성 녹내장은 선재하던 질병 또는 안구의 상해 또는 손상의 결과 발생한다. 원발개방각녹내장 (POAG)은 만성 또는 단순 녹내장으로도 알려져 있으며, 모든 원발성 녹내장의 90%를 차지한다. POAG는 소주망의 퇴화를 특징으로 하며, 그 결과 안구로부터의 액의 유출에 대해 비정상적으로 높은 저항성을 갖게 된다. 이러한 저항성의 결과는 IOP에서의 증가이며, 이는 안구 전체에서 증가된 저항성에 의해 정상적으로 생산된 액을 이동시키는데 필요하다. 현재의 항-녹내장 치료법은 방수 형성의 억제제 또는 포도막 공막 유출(uveoscleral outflow)을 증가시키는 제제, 레이저 섬유주성형(laser trabeculoplasty), 또는 유출을 증진시키는 여과 수술인 섬유주절제(trabeculectomy)를 사용하여 IOP를 낮추는 것을 포함한다. 약제학적 항-녹내장 접근법은 바람직하지 않은 다양한 부작용을 나타낸다. 예를 들면, 축동제, 예컨대 필로카핀은 시력혼탁 및 기타 부정적인 시각 부작용을 일으킬 수 있다. 전신적으로 투여된 탄산탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibito)는 구토, 소화불량, 피로 및 대사산증을 야기할 수 있다. 또한, 몇몇 베타-차단제는 폐 조직의 베타-2 수용체에 대한 그들의 영향에 기인하는 심각한 폐의 부작용과 더욱 관련된다. 교감신경성약(Sympathomimetics)은 빈맥(tachycardia), 부정맥(arrhythmia) 및 고혈압을 야기한다. 상기 부정적인 부작용은 환자 복약순응도를 감소시키거나 치료의 중단을 야기할 수 있다. 보다 중요한 것은, 현재 항-녹내장 치료법은 소주망, 시각 신경 및 망막 신경절 세포 및 액손의 손실의 약해지지 않고 계속되는 병리적 손상을 직접 표적하는 것이 아니라는 점이다. 녹내장의 중요성 및 기존 치료법의 결점의 관점에서, 그 진행의 근본적인 원인을 표적으로 하는 향상된 녹내장의 치료법이 바람직하다. 발명의 요약 본 발명은 직접 SAA mRNA을 표적하여 그에 의하여 SAA mRNA 발현을 저해하는 간섭 RNA에 관한 것이다. 본 발명의 간섭 RNA는 SAA-관련 녹내장의 치료에 유용하다. 본 발명의 구체예에서, 대상의 안구에서 혈청 아밀로이드 A mRNA의 발현을 약화시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 19 내지 49개 뉴클레오길이를 갖는 유효량의 간섭 RNA, 예컨대 이중-가닥(ds) siRNA 또는 단일-가닥 (ss) siRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 대상의 안구에 투여하는 것을 포함한다. 이중 가닥 siRNA는 센스 뉴클레오티드 서열, 안티센스 뉴클레오티드 서열 및 적어도 19개 뉴클레오티드의 적어도 거의-완벽한 인접 상보성 부위를 포함한다. 또한, 안티센스 서열은 SAA1, SAA2 및 SAA4를 코딩하는 DNA의 센스 서열인 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3 각각에 상응하는 mRNA 부분과 생리학적 조건하에서 하이브리드되며 (GenBank reference no. NM_000331, BC020795, 및 NM_006512), 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3에 각각 상응하는 하이브리드화 mRNA 부분과 적어도 19개 뉴클레오티드의 적어도 거의-완벽한 인접 상보성 부위를 갖는다. 상기 조성물의 투여는 대상의 안구의 혈청 아밀로이드 A mRNA의 발현을 약화시킨다. 간섭 RNA가 단일-가닥인 경우, 간섭 RNA는 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3에 상응하는 하이브리드화 mRNA 부위와 적어도 거의-완벽한 인접 상보성 부위를 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 안티센스 siRNA는 뉴클레오티드 230, 357, 362, 380, 447, 470, 527, 531, 548, 또는 557에서 시작하는 서열번호 1에 상응하는 mRNA의 뉴클레오티드 서열을 표적화하도록 설계된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 안티센스 서열은 뉴클레오티드 43, 170, 175, 193, 260, 283, 339, 또는 370에서 시작하는 서열번호 2에 상응하는 mRNA의 뉴클레오티드 서열을 표적화하도록 설계된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 안티센스 서열은 뉴클레오티드 252, 271, 276, 325, 또는 343에서 시작하는 서열번호 2에 상응하는 mRNA의 뉴클레오티드 서열을 표적화하도록 설계된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 안티센스 서열은 뉴클레오티드 153, 166, 222, 227, 251, 268, 297, 335, 356, 384, 390, 396, 406, 또는 423에서 시작하는 서열번호 3에 상응하는 mRNA의 뉴클레오티드 서열을 표적화하도록 설계된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 치료를 요하는 대상에서 혈청 아밀로이드 A-관련 녹내장을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 19 내지 49개 뉴클레오티드의 길이를 갖는 유효량의 간섭 RNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 센스 뉴클레오티드 서열, 안티센스 뉴클레오티드 서열 및 19개 뉴클레오티드의 적어도 거의-완벽한 인접 상보성 부위를 포함하는 간섭 RNA를 대상의 안구에 투여하는 것을 포함한다. 안티센스 서열은 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3에 상응하는 mRNA 부분과 생리학적 조건하에서 하이브리드되며, 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3과 각각 상응하는 하이브리드화 mRNA부위와 적어도 19개 뉴클레오티드의 적어도 거의-완벽한 인접 상보성 부위를 갖는다. 혈청 아밀로이드 A-관련 녹내장은 이로써 치료된다.