캄토테신의 입체선택적 방법 및 결정성 형태 document_id A220623052892

캄토테신은 나이사세아에(Nyssaceae) 과에 속하는, 중국 원산의 식물인 캄토테카 아큐미나타(Camptotheca acuminata) 나무에서 처음으로 월(Wall) 등(J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890(1966))에 의해 단리된 알칼로이드이다. 상기 분자는 세포독성에 필수적인 E 고리에 락톤을 갖는 펜타사이클릭 구조로 이루어진다. 상기 약물은 특히 결장 종양, 다른 충실성 종양 및 백혈병에 대해 광범위한 종양 억제 활성을 나타내었으며, 최초의 임상 시험은 70년대 초에 수행되었다. 캄토테신(CPT)은 낮은 수 용해도를 가지며, 임상 시험을 준비하기 위해서 국립 암 연구소(NCI)는 수용성인 나트륨 염(NSC100880)을 제조하였다. I 기 및 II 기의 임상 시험은 상기 화합물에 의해 나타난 높은 독성(출혈 방광염, 위장 독성, 예를 들어 오심, 구토, 설사, 및 골수 억제, 특히 백혈구 감소증 및 저혈소판증)으로 인해 완료되지 못했다. 후속적으로, 다수의 CPT 동족체들이 보다 낮은 독성과 보다 높은 수 용해도를 갖는 화합물을 수득하기 위해 합성되었다. 2 개의 약물, 즉 업존(Upjohn) 사의 캄토사(Camptosar)TM라는 상표명의 이리노테칸(CPT-11)과, 스미스 클라인 앤드 비캄(Smith Kline 0026# Beecham) 사의 힘캠틴(Hymcamtin)TM 또는 티칸틴(Thycantin)TM이라는 토포테칸이 시판되고 있다. 지금까지 확인된 모든 유도체들은 세포독성에 필수적인 5 개의 고리를 갖는 모 구조를 함유한다. 첫 번째 고리상의 변경은, 예를 들어 상기 언급한 약물의 경우에 수 용해도를 증가시키고 상기 약물의 보다 큰 허용성을 허용하는 것으로 입증되었다. 특허 출원 WO 97/31003에는 7, 9 및 10 번 위치에서 치환된 캄토테신의 유도체가 개시되어 있다. 7 번 위치는 하기의 치환을 제공한다: -CN, -CH(CN)-R4, -CH=C(CN)-R4, -CH2-CH=C(CN)-R4-, -C(=NOH)-NH2, -CH=C(NO2)-R4, -CH(CH2NO2)-R4, 5-테트라졸릴, 2-(4,5-다이하이드록사졸릴), 1,2,4-옥사다이아졸리딘-3-일-5-온, 여기에서 R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 알킬, 나이트릴, 카복시알콕시이다. 상기 화합물들 중에서, 가장 좋은 것은 비 소 세포 폐 암종(비-SCLC, H-460)에 대한 세포독성 활성을 갖는 7-나이트릴(7-CN)(이후부터 CPT83이라 칭함)인 것으로 입증되었다. 상기 종양 주는 본질적으로 세포독성 요법에 내성이며 표적 효소의 과발현에도 불구하고 국소이성화효소 I 억제제에 대해 단지 중간 정도로 반응성이다. CPT83은, 비교 화합물로 취한 토포테칸보다 더 활성이며 허용성의 면에서조차 대체로 보다 양호한 약물학적 프로파일을 제공하며, 이어서 보다 양호한 치료 지수를 제공한다. CPT83은 7-하이드록시메틸캄토테신의 캄토테신 7-알데하이드로의 산화, 후자의 옥심으로의 변환 및 나이트릴로의 최종 전환을 포함한 합성 경로를 통해 제조된다. 출발 화합물 및 중간체가 문헌[Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 5272(1991)]에 개시되어 있다. 상기 논문은 1981년의 우선권을 갖는 특허 일족, 예를 들어 1982년에 공개된 유럽 특허 출원 EP 0056692를 참고로 한다. 상기 공보에는 특히 캄토테신 7-알데하이드 및 그의 옥심이 개시되어 있다. 상기 유도체의 유용성은 7-하이드록시메틸캄토테신으로부터 출발하여 저 독성의 종양억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 문헌[Chem. Pharm. Bull. 39, 5272(1991)] 상에 공개된 논문에서, 저자들은 캄토테신에 관하여 상기 언급한 특허 출원에서 예견되지 않았던 7-알킬 및 7-아실옥시메틸 유도체가 쥐 백혈병 L1210의 계통에 대해 보다 활성인 화합물인 반면, 항상 캄토테신과 관련하여 높은 극성 특징을 갖는 7-치환체를 갖는 화합물, 예를 들어 히드라존 및 옥심 -CH(=NOH)에서 보다 낮은 활성이 관찰되었음을 설명한다. 특허 출원 EP 1044977 및 문헌[Dallavalle S. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 3264-3247]에는 7 번 위치에서 O-치환된 알킬옥심을 갖고 비교 화합물인 토포테칸보다 더 큰 종양억제 활성이 부여된 캄토테신 유도체가 개시되어 있다. 더욱이, 상기 7 번 위치에 이미노 그룹을 갖는 이들 캄토테신 유도체는 또한 개선된 치료 지수를 나타낸다. 이러한 화합물들 중에서 바람직한 분자들 중 하나는 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신(CPT 184)인 것으로 나타났다. 상기 분자를 EP1044977 및 상기 달라발레(Dallavalle) 논문에 개시된 바와 같이 제조하는 경우, 2 개의 E 및 Z 이성체의 혼합물(8:2의 비)을 에탄올 및 피리딘을 함유하는 용매 혼합물로부터 수득한다. 7 번 위치에서 O-치환된 알킬옥심을 갖는 캄토테신 유도체를 수득하기 위한 상기 언급한 문헌에 개시된 모든 방법들은 상기 옥심 또는 알킬옥심의 2 개의 E 및 Z 이성체들의 혼합물을 생성시킨다. 따라서, 각각 단일 E, Z 이성체, 보다 특히 E 이성체를 생성시키는 입체선택적인 방법을 획득하는 것이 바람직하다. 오래된 것이든 새로운 것이든 다수의 약물들이 발견되었고, 이들의 '적합한' 결정형들이 시중에 쏟아져 나왔으며 그의 잠재적인 동질이상 형태들은 결코 철저하게 선별되지 않았다. 최근의 고체 상태 화학의 기술적 진보에 의해, 전에는 결코 보이지 않았던 새로운 동질이상 형태들이 발견될 수 있었다. 상기 새로운 동질이상 형태들은 종종 치료 이점을 전달할 수 있으며 제약 산업의 새로운 도전들 중 하나를 나타낸다. 실제로 분자가 하나보다 많은 결정 배열로 결정화하는 능력인 동질이상은 약물의 저장 수명, 용해도, 제형성, 및 가공 성질에 심오한 영향을 미칠 수 있다. 보다 중요하게, 약물의 작용은 상기 약물 분자의 동질이상에 의해 영향을 받을 수 있다. 상이한 동질이상은 상이한 체내 흡수율을 가질 수 있으며, 이는 목적하는 것보다 더 낮거나 더 높은 생물 활성을 생성시킨다. 극단적인 경우에, 원하지 않는 동질이상은 심지어 독성일 수 있다. 제조 도중 미지의 동질이상 형태의 출현은 약물 회사에 막대한 영향을 미칠 수 있다. 따라서 결정성 생성물의 제형화에 관련된 연구자들이 올바른 성질을 갖는 동질이상을 선택할 수 있고 다른 동질이상의 불필요한 결정화와 같은 문제를 예상할 수 있음은 대단히 중요하다. 놀랍게도, 매우 많은 수의 약제들이 동질이상 현상을 나타낸다. 바비튜레이트의 70%, 설폰아미드의 60% 및 스테로이드의 23%가 상이한 동질이상 형태로 존재한다. 유기 화학에서 동질이상의 문제점은 문헌[Caira, M.R. "유기 화합물의 결정성 동질이상", Topics in Current Chemistry, Springler, Berlin, DE, Vol. 198, 1998, pages 163-208]에 일반적으로 고찰되어 있다. 지마테칸에 대한 결정성 연구의 수행은 본 출원인을 청구된 발명으로 이끌었다.