지방산 아미드 하이드롤라제의 조정자로서 피페라지닐 및피페리디닐 우레아 document_id A220623052968

수세기 동안 대마 식물 덕분에 약효가 있어 왔다. 대마의 주요 생체활성 성분은 △9-테트라하이드로-칸나비놀 (THC)이다. THC의 발견으로 그의 약리작용에 관여하는 두 개의 내생적인 카나비노이드 수용체, 즉, CB1 및 CB2를 마침내 확인하기에 이르렀다 (Goya, Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529). 이들 발견은 THC의 작용 부위를 확립하였을 뿐만 아니라, 또한 이들 수용체의 내생적인 작용제, 또는 "내재성카나비노이드"를 조사하도록 고무시켰다. 확인된 제 1 내재성카나비노이드는 지방산 아미드 아난드아미드 (AEA)였다. AEA 그 자체는 많은 외인성 카나비노이드의 약리적 효과를 유도해낸다 (Piomelli, Nat. Rev. Neurosci. 2003, 4(11), 873). AEA의 이화작용은 주로 통합 막 결합 단백질 (intergaral membrane bound protein) 지방산 아미드 하이드롤라제 (FAAH) 때문이고, 이는 AEA를 아라키돈산으로 가수분해한다. FAAH를 1996년에 크라바트 (Cravatt) 및 동료들이 분석하였다 (Cravatt, Nature 1996, 384, 83). 이어서 FAAH가 다른 주요 내재성카나비노이드, 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG) (Science 1992, 258, 1946-1949); 수면제, 올레아미드 (OEA) (Science 1995, 268, 1506); 식욕억제제, N-올레오일에탄올아민 (Rodriguez de Fonesca, Nature 2001 , 414, 209); 및 항염증제, 팔미토일에탄올아미드 (PEA) (Lambert, Curr. Med. Chem. 2002, 9(6), 663)를 포함하는 다수의 중요한 리피드 신호 지방산 아미드의 이화작용에 부가적으로 책임이 있다는 것이 측정되었다. FAAH의 소분자 저해제는 이들 내생적인 신호 리피드의 농도를 상승시키고, 그렇게 함으로서 이들의 연관된 이로운 약리적 효과를 생성시킨다. 임상전 모델에서 다양한 FAAH 저해제의 효과에 대한 몇몇 보고가 있었다. 특히, FAAH의 두 개의 카바메이트계 (carbamate-based) 저해제는 동물 모델에서 진통 특성을 갖는 것으로 보고되었다. 래트에서, 하기의 구조를 갖는 BMS-1 (참조: WO 02/087569)은 신경병성 통증의 청 (Chung) 척수 신경 결찰 모델 및 급성온통각 (acute thermal nociception)의 하그레이브 시험 (Hargraves test)에서 진통 효과를 갖는 것으로 보고되었다. URB-597은 래트에서 불안의 제로 플러스 미로 모델 (zero plus maze model)에서, 및 래트 핫 플레이트 (rat hot plate) 및 포르말린 테스트 (formalin test)에서 진통 효능을 갖는 것으로 보고되었다 (Kathuria, Nat. Med. 2003, 9(1), 76). 설포닐플루오라이드 AM374은 또한 다발경화증의 동물모델인, 만성 재발성 실험적 자가면역성 뇌척수염 (chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis, (CREAE)) 마우스에서 경직을 상당히 감소시키는 것을 나타내었다 (Baker, FASEB J. 2001 , 15(2), 300). 게다가, 옥사졸로피리딘 케톤 OL-135은 FAAH의 강력한 저해제로 보고되었고, 래트에서 온통각의 핫 플레이트 및 테일 이머젼 (tail emersion) 시험 모두에서 진통 활성을 갖는 것으로 보고되었다 (WO 04/033652). 특정 외인성 카나비노이드의 효과에 대한 연구 결과는 FAAH 저해제가 다양한 병태, 질병, 장애, 또는 증상을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 이들은, 통증, 오심/입덧, 식욕부진, 경직, 운동장애, 간질 및 녹내장을 포함한다. 현재까지, 승인된 카나비노이드의 치료적 용도는 암환자중에서 화학요법-유발 오심 및 입덧의 경감 및 소모증후군의 결과로 식욕부진을 겪는 HIV/AIDs 환자에서 식욕 증강을 포함한다. 이러한 지표용으로 일부 국가에서 2개의 제품이 상업적으로 입수할 수 있고, 즉, 드로나비놀 (마리놀 (Marinol)®) 및 나빌론이다. 승인된 지표와는 별개로, 카나비노이드 용도로 많은 주목을 받은 치료 분야는 진통, 즉, 통증의 치료이다. 다섯번의 작은 임의의 통제된 시험은 THC가 위약보다 우수하고, 용량-연관 진통을 생성시킨다는 것을 나타내었다 (Robson, Br. J. Psychiatry 2001 , 178, 107-115). 아틀란틱 파마슈티컬 (Atlantic Pharmaceuticals)은 합성 카나비노이드, CT-3, 테트라하이드로칸나비놀의 카복실산 대사산물의 1,1-디메틸 헵틸 유도체를 경구적으로 활성인 진통 및 항염증제로 개발중인 것으로 보고되었다. CT-3으로 만성 신경병성 통증에서 예비 단계 II를 시험하는 것이 독일에서 2002년 5월에 시작되었다. 다발경화증을 가진 다수의 사람들은 대마로부터 작은 통제 시험으로 지지되는 질병-연관 통증 및 경직 모두에 대한 이로움을 주장하였다 (Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253). 마찬가지로, 척수 손상, 예를 들어 양측 마비의 다양한 희생자는 이들의 고통스러운 연축이 마리화나를 피운 후 경감되었다고 보고하였다. 카나비노이드가 다발경화증의 CREAE 모델에서 경직 및 떨림을 조절하는 것으로 나타낸 보고서는 이들 효과가 CB1 및 CB2 수용체에 의해 매개된다는 것을 보여주었다 (Baker, Nature 2000, 404, 84-87). 단계 3 임상 시험은 다발경화증 및 척수 손상 환자에서 테트라하이드로칸나비놀/칸나비디올 (THC/CBD)의 정밀한 비율 (narrow ratio)의 혼합물로 수행하였다. 카나비노이드의 다른 잠재적인 상업적 용도를 조사하기 위해 수행한 소규모 통제 시험의 보고를 제작하였다. 자원자에서의 시험은 경구, 주입 및 피운 (smoked) 카나비노이드가 안압 (IOP)에서 용량-연관 감소를 나타냈다는 것을 확인하여 보고하였고, 따라서 녹내장 증상을 경감시킬 수 있다. 안과의는 다른 약물이 안압을 적절히 조절하는데 실패한 녹내장 환자에게 대마를 처방하였다 (Robson, 2001). 소분자 저해제를 사용하여 FAAH를 저해하는 것은 직접 작용하는 CB1 작용제로 치료하는 것에 비해 유리할 수 있다. 외인성 CB1 작용제의 투여는 감소한 통각, 강직증, 체온저하, 및 증가한 채식행동 (feeding behavior)을 일으킬 수 있다. 이들 네가지를 특히 "카나비노이드 테트라드 (tetrad)"라고 한다. FAAH -/- 마우스 실험은 통각 시험에서 감소한 반응을 나타내었지만, 강직증, 체온저하, 또는 증가한 채식행동을 나타내지 않았다 (Cravatt, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001 , 98(16), 9371 ). 절식은 AEA의 레벨을 래트 변연계 전뇌에서 증가시켰지만, 다른 뇌 영역에서는 증가시키지 않았고, AEA 생합성의 자극이 표적화된 CNS 경로에 해부학적으로 국소화될 수 있음의 증거를 제공한다 (Kirkham, Br. J. Pharmacol. 2002, 136, 550). AEA 증가가 뇌내에서 전신적이기보다는 국소화된다는 발견은 소분자로 FAAH를 저해하는 것이 합성 및 이들 신호 분자의 방출이 주어진 병태생리학 조건에서 발생하는 조직 영역에서 AEA 및 다른 지방산 아미드의 작용을 증강시킬 수 있음을 제시한다 (Piomelli, 2003). AEA 및 다른 내재성카나비노이드에 대한 FAAH 저해제의 효과외에, 다른 리피드 매개체의 FAAH의 이화작용 저해제가 다른 치료 지표 (therapeutic indication)를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, PEA는 염증, 면역억제, 진통, 및 신경보호의 동물 모델에서 생물학적 효과를 나타내었다 (Ueda, J. Biol. Chem. 2001 , 276(38), 35552). FAAH의 다른 기질인 올레아미드는 잠을 유발한다 (Boger, Proc. Natl. Acad. Sci USA 2000, 97(10), 5044; Mendelson, Neuropsychopharmacology 2001 , 25, S36). 특정한 피페라지닐 또는 피페리디닐 유도체가 다른 용도로 문헌에 개시되었다. 예를 들어, JP 11139969는 특정 페놀 유도체를 항산화제 및 ACAT 저해제로 기술하였고; WO 96/21648은 다양한 피페라진 유도체를 항종양제로 개시하였으며; JP 48010160은 특정 피페라진 유도체를 항염증제로 기술하였고; WO 04/072025는 특정 치환된 N-아릴헤테로사이클을 비만, 당뇨병, 및 약물남용 약제로 개시하였으며; DE 2123784 및 미국 특허 3,813,395는 다양한 피페라지닐티에노-벤조티아제핀을 향정신제 및 마취제로 개시하였고; WO 98/37077 및 WO 99/42107은 특정 피페라진계 화합물을 골 결핍 (bone deficits) 치료용 칼시토닌 모방제로 기술하였다. 부가적으로, WO 97/42230은 특정 피페라진 우레아의 고체상 합성을 기술하였다. WO 97/23458은 특정 피페리딘 유도체를 NMDA 수용체 리간드를 향한 중간체로 개시하였다. 게다가, 다양한 소분자 FAAH 조정자는 예를 들어, WO 04/033652, 미국 특허 6,462,054, 미국 특허 6,096,784, WO 99/26584, WO 97/49667, 및 WO 96/09817에 보고되었다. 그러나, 여전히, 원하는 약제학적 특성을 가진 다른 잠재력 있는 FAAH 조정자에 대한 수요가 있다.