ＣＲＴＨ2 수용체 길항제로서의2,3,4,9-테트라하이드로-1Ｈ-카르바졸유도체 document_id A220623052970

발명의 배경 알레르겐 노출에 대한 복합 반응은 중성호구(neutrophiles), 단핵백혈구(monocytes), 호산구, 미만세포(mast cell) 및 T 헬퍼 (Th) 세포 뿐만 아니라 사이토카인 및 케모카인과 같은 상이한 유형의 세포를 포함하는 수많은 매개체에 대한 다양한 결과를 낳는다. 예를 들면, Th2 세포는 인터루킨 (IL)-4, IL-5 및 IL-13과 같은 Th2 사이토카인을 생성함으로써 알레르기성 반응을 조절한다. 상기 매개체의 의해 작동되는 것은 Th2 세포 분화, 면역글로불린 (Ig)E 합성, 미만 세포 성장 및 분화, CD23 발현, 분화, 회복(recruitment)의 업레귤레이션(upregulation), 호산구 및 호염기구와 같은 효과 세포의 이동 및 활성, 뿐만 아니라 이들의 연장된 수명에 대한 기폭제 등이 있다. 전술한 매개체의 지속적인 방출로 인한 알레르기성 또는 면역성 반응은, 만약 치료되지 않는다면, 종말-기관 손상, 과민성(hyper-responsiveness), 증강된 혈관 투과(enhanced vascular permeability), 부종, 점액 과잉분비(mucous hyper-secretion), 기도 과반응성(airway hyperactivity), 및 기관지수축(bronchioconstriction)을 동반하는 심각한 염증성 질환을 결과할 것이다. 프로스타글란딘 D2 (PGD2), 히스타민, 시스테인일 류코트리엔 (CysLTs) 및 트롬복산 A2 (TxA2)는 알레르기성 반응에서 호염증성(proinflammatory) 중요 매개체로서 활동하리라 여겨지는 케모카인이다. PGD2는 아라키돈산의 중요 사이클로옥시나아제 대사물질이며 활성화된 미만 세포로부터 알레르기성 공격 동안 많은 양이 방출된다. PGD2는 트롬복산 A2 (TP) 수용체, PGD2 (DP1) 수용체 및 최근에 확인된 G-단백질-커플된 "Th2 세포 상에서 발현되는 화학유인물질 수용체-동종성 분자" (CRTH2 또는 DP2) 수용체를 활성화하는 것으로 알려져 있다. CRTH2 수용체는 Th2 세포, 호산구 및 호염기구 상에서 발현된다. PGD2는 CRTH2 수용체 활성을 통하여 상기 세포들의 이동 및 활성을 유도한다. 항-히스타민, β2-작용제, 류코트리엔 개질제, 비스테로이드성 항염증제, 사이클로옥시나아제-2 억제제, 면역억제제, 및 단클론 항-IgE 항체와 같은 약물의 복용은 알레르기성 질환의 증상을 치료하기 위해 사용되었다. 몇몇 사이토카인 및 케모카인 전사의 비-특정 억제로 인한 심각한 복용량-제한 부작용에도 불구하고, 코르티코스테로이드는 알레르겐-유도 장애 치료에 있어서 가장 효과적인 약물로 남아있다. 상기 약물은 질병을 치료하지 못하며, 쇠약 증상은 치료가 중지된 이후 곧바로 재발한다. 따라서 특히 화학유인물질 유도, 예를 들면 PGD2 유도, 효과 세포의 조직 침투를 억제함으로써 알레르기성 반응을 치료 및/또는 예방하기 위한 새로운 방안에 대한 수요가 여전히 존재한다. 그러므로, 길항제 방지 CRTH2 수용체와 PGD2의 결합은 알레르기성 질환 치료에 유용하여야 한다. 지금까지는, CRTH2 길항 활성을 갖는 화합물이 특허 문헌에 보고된 적이 없다. Bayer AG는 GB　특허 명세서 제2388540호에서 천식, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 컨쥬바티티스(conjuvatitis)와 같은 알레르기성 질환의 예방 및 치료를 위한 라마트로반(Ramatroban) ((3R)-3-(4-플루오로벤젠-설폰아미도)-1,2,3,4-테트라하이드로카르바졸-9-프로피오닉 애시드)의 용도를 청구한다. 라마트로반의 구강 생물학적 이용도 및 이의 생체 외에서의 프로스타글란딘 D2-유도 호산구 이동 억제 능력은 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 2003 , 305(1), 347-352 에 보고되었다.