당뇨병, 대사 증후군 및 다른 질환을 치료하기 위한 방법및 조성물 document_id A220623053023

케토코나졸(ketoconazol), 1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-[(1H-이미다졸-1-일)-메틸]-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진은 항균제로서 시판되는 시스 거울상이성질체 (-)-(2S,4R) 및 (+)-(2S,4R)의 라세미 혼합물이다. 케토코나졸은 에르고스테롤 합성을 억제함으로써 균류의 성장을 억제한다. 에르고스테롤은 균류의 세포 벽의 중요한 성분이다. 보다 최근에, 케토코나졸이 타입 2 당뇨병, 대사 증후군 (인슐린 내성 증후군, 대사이상 증후군 또는 증후군 X로서도 공지되어 있음)을 포함하는 다양한 질병 및 질환, 및 상승된 코르티솔 수준과 관련된 기타 의학적 질환의 치료에서, 혈장 코르티솔을 감소시키고, 단독으로 및 다른 작용제와 함께 유용한 것으로 발견되었다. 참조, 미국특허 제 5,584,790호; 제 6,166,071호; 및 6,642,236호 (이들 각각이 본원에 참조로서 포함됨). 코르티솔은 부신 피질로부터 분비되는 스트레스-관련 호르몬이다. ACTH (아데노코르티코트로픽 호르몬)은 코르티솔 분비를 증가시킨다. ACTH는 시상하부로부터 코르티코트로핀 방출 호르몬 (CRH)의 분비에 의해 활성화되는 과정으로 뇌하수체에 의해 분비된다. 코르티솔은 혈류로 순환되며 글루코코르티코이드 수용체 (GR)와 같은 특정 세포내 수용체를 활성화시킨다. 코르티솔 수준, 합성 속도 또는 활성의 장애는 인슐린 내성, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 수많은 대사 합병증과 관련된 것으로 나타났다. 또한, 이러한 대사 이상은 산업 국가들에서의 주된 사망 원인인 심혈관 질환의 실질적으로 증가된 위험성과 관련된다. 참조 문헌[Marin P et al., "Cortisol secretion in relation to body fat distribution in obese premenopausal women." Metabolism 1992; 41:882-886, Bjorntorp, "Neuroendocrine perturbations as a cause of insulin resistance." Diabetes Metab Res Rev 1999; 15(6): 427-41, and Rosmond, "Role of stress in the pathogenesis of the metabolic syndrome." Psychoneuroendocrinology 2005; 30(1): 1-10, 이들 각각이 본원에 참조로서 포함됨]. 케토코나졸이, 예를 들어 17α 히드록실라제 (Wachall et al., "Imidazole substituted biphenyls: a new class of highly potent and in vivo active inhibitors of P450 17 as potential therapeutics for treatment of prostate cancer." Bioorg Med Chem 1999; 7(9): 1913-24, 본원에 참조로서 포함됨) 및 11b-히드록실라제 (Rotstein et al., "Stereoisomers of ketoconazole: preparation and biological activity." J Med Chem 1992; 35(15): 2818-25) 및 1lβ-히드록시 스테로이드 탈수소효소 (1lβ-HSD) (Diederich et al., "In the search for specific inhibitors of human llβ-hydroxysteroid-dehydrogenases (llβ-HSDs): chenodeoxycholic acid selectively inhibits llβ-HSD-I." Eur J Endocrinol 2000; 142(2): 200-7, 본원에 참조로서 포함됨)와 같은, 코르티솔 합성에서의 일부 효소적 단계를 억제하는 것이 공지되어 있으나, 이러한 메카니즘에 의해 케토코나졸이 혈장의 코르티솔 수준을 감소시킴은 보고된 바 없다. 예를 들어, 11β-히드록시 스테로이드 탈수소효소 (11β-HSD) 효소에 대한 케토코나졸의 효과는 불확실하다. 두 11β-HSD 효소가 존재한다. 이들 중 하나인 11β-HSD-I은 주로 간에서 고도로 발현되는 환원효소이며 불활성 11-케토 글루코코르티코이드를 활성 글루코코르티코이드 (사람에서 코르티솔 및 래트에서 코르티코스테론)로 전환시킬 수 있다. 대조적으로, 다른 11β-HSD-II는 주로 신장에서 발현되며 본래 산화효소로서 기능하여 활성 글루코코르티코이드 (사람에서 코르티솔 및 래트에서 코르티코스테론)를 불활성 11-케토 글루코코르티코이드로 전환시킨다. 따라서, 활성 글루코코르티코이드의 혈장 농도는 부신 11β-히드록실라제의 활성에 의해 일부 제어되는 합성 속도 및 두 11β-HSD 효소의 상대적인 활성에 의해 일부 제어되는 상호전환 속도에 의해 영향을 받는다. 케토코나졸은 이러한 세 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있고 (Diederich et al., 상기) 2S,4R 거울상이성질체는 2R,4S 거울상이성질체 보다 부신 11β-히드록실라제 효소에 대해 보다 활성이다 (Rotstein et al., 상기). 그러나, 11β-HSD-I 또는 11β-HSD-II에 대한 두 케토코나졸 거울상이성질체의 효과를 기술하는 보고서는 없으며, 따라서 두 상이한 케토코나졸 거울상이성질체가 포유동물의 활성 글루코코르티코이드의 혈장 수준에 대해 임의의 효과를 지닐 경우, 각각 어떠한 효과를 지니는 지를 예측할 수 없다. 케토코나졸이 사람의 콜레스테롤 수준을 저하시킨다는 것이 보고된 바 있다 (Sonino et al. (1991). "Ketoconazole treatment in Cushing's syndrome: experience in 34 patients." Clin Endocrinol (Oxf). 35(4): 347-52; Gylling et al. (1993). "Effects of ketoconazole on cholesterol precursors and low density lipoprotein kinetics in hypercholesterolemia." J Lipid Res. 34(1): 59-67, 이들 각각이 본원에 참조로서 포함됨). 2S,4R 거울상이성질체가 콜레스테롤 합성 효소 14α라노스테롤 데메틸라제에 대해 다른 (2R,4S) 거울상이성질체 보다 활성이다 (Rotstein et al 하기 참조). 그러나, 사람 환자에서의 콜레스테롤 수준은 대사 및 배출 속도 뿐만 아니라 합성 속도에 의해서도 조절되므로, 이로부터 케토코나졸의 2S,4R 거울상이성질체가 콜레스테롤 수준을 낮추는데 보다 효과적일 것이라고 예측할 수는 없다. 치료제로서 케토코나졸의 사용은 약물 대사를 담당하는 P450 효소에 대한 케토코나졸의 효과에 의해 복잡해 진다. 이러한 P450 효소 중 여러 개가 케토코나졸에 의해 억제된다 (Rotstein et al., 상기). 이러한 억제는 케토코나졸 자체 (Brass et al., "Disposition of ketoconazole, an oral antifungal, in humans." Antimicrob Agents Chemother 1982; 21(1): 151-8, 본원에 참조로서 포함됨) 및 글리벡(Glivec)과 같은 수 개의 다른 중요한 약물 (Dutreix et al., "Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinib mesylate (Glivec) in healthy subjects." Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54(4): 290-4) 및 메틸프레드니솔론 (Glynn et al., "Effects of ketoconazole on methylprednisolone pharmacokinetics and Cortisol secretion." Clin Pharmacol Ther 1986; 39(6): 654-9)의 제거에서의 변화를 초래한다. 결과적으로, 환자에게 투여되는 약물의 양이 증가되지 않음에도 불구하고, 반복된 복용으로 케토코나졸에 대한 환자의 노출이 증가된다. 이러한 노출 및 노출에서의 증가는 "곡선아래 면적"(AUC) 또는 혈장에서 발견되는 생성물의 약물 농도 및 측정이 수행되는 기간을 이용하여 측정되고 입증될 수 있다. 첫 번째 노출 이후 케토코나졸에 대한 AUC는 반복된 노출 이후의 케토코나졸에 대한 AUC 보다 현저히 작다. 약물 노출에서의 이러한 증가는 환자에게 정확하고 일관된 용량으로 약물을 제공하는 것이 어렵다는 것을 의미한다. 또한, 약물 노출에서의 증가는 케토코나졸 사용과 관련된 부작용의 가능성을 증가시킨다. 로트스테인 등 (Rotstein et al., 상기)은 약물 대사를 담당하는 주요한 P450 효소에 대한 두 케토코나졸 시스 거울상이성질체의 효과를 검사하였으며, "...대체로 케토코나졸 이성질체에 대해 선택성이 관찰되지 않았다" 및, 약물을 대사시키는 P450 효소와 관련하여: "시스 거울상이성질체의 IC50 값은 라세미 케토코나졸에 대해 이전에 보고된 값과 유사하다"라고 보고하였다. 상기 보고서는 시스 거울상이성질체 둘 모두가 케토코나졸 라세미체를 이용하여 관찰된 AUC 문제에 상당히 기여할 수 있었음을 나타낸다. 상기 AUC 문제에 의해 악화되는 케토코나졸 투여의 부작용 중 하나는 간 반응이다. 무증상 간 반응이 혈청에서 발견되는 간 특이적 효소 수준의 증가에 의해 측정될 수 있고 이러한 효소에서의 증가는 케토코나졸로 치료된 환자에서 주목되어 왔다 (Sohn, "Evaluation of ketoconazole." Clin Pharm 1982; 1(3): 217-24, and Janssen and Symoens, "Hepatic reactions during ketoconazole treatment." Am J Med 1983; 74(1B): 80-5, 이들 각각이 본원에 참조로서 포함됨). 또한, 12,000명 중 한 명은 보다 심각한 간 기능상실을 경험할 것이다 (Smith and Henry, "ketoconazole: an orally effective antifungal agent. Mechanism of action, pharmacology, clinical efficacy and adverse effects." Pharmacotherapy 1984; 4(4): 199-204, 본원에 참조로서 포함됨). 상기 지적된 대로, 매일 복용되는 약물의 양이 증가하지 않더라도 환자가 노출되는 케토코나졸의 양은 반복된 복용으로 인해 증가된다 ("AUC 문제"). AUC는 토끼에서 간 손상과 관련되며 (Ma et al., "Hepatotoxicity and toxicokinetics of ketoconazole in rabbits." Acta Pharmacol Sin 2003; 24(8): 778-782, 본원에 참조로서 포함됨), 약물에 대한 증가된 노출이 케토코나졸로 치료된 환자에서 보고되는 간 손상의 빈도를 증가시키는 것으로 여겨진다. 추가로, 본원에 참조로서 포함된 미국특허 제 6,040,307호는 2S,4R 거울상이성질체가 균류 감염을 치료하는데 유효하다고 보고하였다. 상기 특허 출원은 라세미 케토코나졸의 투여가 심장 부정맥의 증가된 위험성과 관련될 수 있음을 나타내는 단리된 기니아 피그 심장에 대하 연구를 보고하고 있으나, 이러한 주장을 지지하는 데이터는 제공하고 있지 않다. 그러나, 상기 특허에 기술된 대로, 라세미 케토코나졸을 테르페나딘과 동시에 투여하는 경우 특정 아형의 부정맥 (torsades de pointes)이 보고된 적은 있으나, 부정맥이 전신적인 라세미 케토코나졸의 부작용으로서 이전에 보고된 적은 없었다. 또한, 수 개의 공개된 보고서 (예를 들어, Morganroth et al. (1997). "Lack of effect of azelastine and ketoconazole coadministration on electrocardiographic parameters in healthy volunteers." J Clin Pharmacol. 37(11): 1065-72)는 케토코나졸이 QTc 간격을 증가시키지 않음을 입증하였다. 상기 간격은 약물이 부정맥을 유도할 가능성이 있는지를 결정하기 위한 대용 마커로서 이용된다. 미국특허 제 6,040,307호는 2S,4R 거울상이성질체와 관련된 감소된 간독성도 언급하나 이를 지지하는 데이터는 제공하고 있지 않다. 미국특허 제 6,040,307호에 제공된 방법은 동결된 조직으로부터 단리된 마이크로좀을 이용하므로 간독성을 평가하지 않는다. 따라서, 상승된 코르티솔 수준 또는 활성과 관련되거나 코르티솔 수준 또는 활성을 저하시킴에 의해 치료될 수 있는 질병 및 질환을 치료하기 위한, 케토코나졸 만큼 유효하나 케토코나졸의 약물 상호작용 및 부작용의 문제를 일으키지 않거나 덜 일으키는 신규한 치료제 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 상기 요구 및 기타 요구를 충족한다.