동물 세포에서 다중 내성을 역전시키기 위한 방법 document_id A220623053025

독일연방공화국에서는 매년 약 350,000명 정도가 악성 종양에 걸린다. 이들 환자의 50% 미만은 완치될 수 있을 것으로 본다. 외과적 제거 및 방사선치료와 별도로, 세포증식억제제를 사용한 화학요법이 현재 암 치료의 가장 일반적인 형태이다. 이와 관련하여 사용되는 항신생물제 활성 물질은 주로 생물의 모든 세포에 대해 효과적이지만, 종양 세포는 이들의 증가된 증식속도로 인하여 더욱 약제민감성으로 되기 쉽다. 청년 림프성 백혈병, 일부 림프종 및 고환암과 같은 다양한 종양에 대해 양호한 치료 결과를 얻을 수 있다. 그러나, 이들 종양은 악성 종양 질환의 겨우 10%를 차지하고 있다. 대부분의 고형암은 다양한 세포증식억제제를 사용한 치료에 반응을 하지 않거나 약하게 반응할 뿐이다. 이것은 신장, 장, 췌장 및 간뿐만 아니라 흑색종 및 뇌암으로부터 유도된 암종에 특히 그러하다. 또한, 유암, 난소암 및 전립선암은 초기에는 세포증식억제제 치료에 잘 반응하지만, 치료기간 동안 사용되는 세포증식억제제에 둔감하게 된다. 그에 따라서, P-당단백질 발현 및 전이 발생 사이의 높은 상관관계가 존재함이 연구에 의해 밝혀졌다. 화학요법 및 방사선 요법과 같은 확립된 치료 개념의 발달에서 앞선 연도에 현저한 진보가 있었지만, 고형암의 모든 치료에서 만족스러운 것은 아니었다. 특정 암과는 별도로, 종양 세포 이질성 및 종양의 혈관화, 종양 세포 자체의 유전자 및 개체 신생 변화는 세포증식억제제 및 방사선에 대한 내성 형성에 관여한다. 이들은 다음 6개 주요 그룹으로 대별될 수 있다: 1. 증가된 유출 활성; 2. 표적 단백질의 변형; 3. 증가된 수선; 4. 세포자멸의 변형; 5. 세포 주기; 및 6. 감소된 유입. 악성 종양의 임상적 치료 동안, 재발성 종양은 초기에 사용된 세포증식억제제뿐만 아니라 상이한 그룹의 화합물의 다른 항신생물제에 대해서도 내성을 나타내는 것이 자주 관찰된다. 이 현상을 다중약제(polydrug) 내성이라고 지칭하거나, 또는 앵글로색슨 문헌 스타일로서 다약제(multidrug) 내성(MDR)이라 칭한다. 비정형 다약제 내성 이외에 MDR의 전통적인 현상은 친유성 화합물을 세포로부터 우세하게 내보내는 막-결합 170 kDa ATP 의존적, 트랜스멤브레인(transmembrane) 당단백질의 과발현(overexpression)을 기본으로 한다. Pgp 및 p-당단백질로도 불리는 MDR1 단백질은 MRP(다약제 관련 단백질) 및 BCRP(유방암 내성 단백질)이 속하는 ABC 수송체(transporter) 그룹의 일부이다. 소포성 LRP 단백질(폐 내성 관련 단백질)은 전통적인 ABC 수송체에 속하지 않는다. 그러나, 이것은 종양세포에서 세포증식억제제에 대한 내성 형성과 관련된 수송 과정에 관여하기 때문에 상기와 관련하여 자주 언급된다(Sugawara I et al., CANCER LETTERS 112, 23-31, 1997; Gottesman et al., Nat Rev Cancer. 2002, 2: 48-58). LRP 프로모터는 역전(inverted) CAAT-박스 (Y-박스)를 포함하는 것으로 공지되어 있다(Scheider et al., Breast Cancer Res., 2001, 3, 183-191).