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트랜스-1-((1Ｒ,3Ｓ)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진의 결정성 염기 document_id A220623053029

분류
의약학
라벨 상태 (label_status)
approved
문맥 (context)
본 발명의 대상인 화합물 (화합물 I, 트랜스-1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진) 은 하기 일반식 (I) 을 갖는다. 화합물 I 및, 푸마레이트 염 및 말레에이트 염을 비롯한 이의 염이 PCT/DK04/000546 (WO05/016901) 에 기재되어 있다. PCT/DK04/000546 에 기재된 바와 같이, 이의 발명자들은 화합물 I 이 도파민 (DA) D1 수용체, DA D2 수용체 및 알파1 아드레날린 수용체 (adrenoceptor) 에 대하여 높은 친화력을 나타낸다는 발견을 하였다. 게다가, 화합물 I 은 도파민 D1 및 D2 수용체 및 세로토닌 5-HT2a 수용체에 대한 길항제인 것으로 밝혀졌다. PCT/DK04/000546 에 더욱 기재된 바, 화합물 I 은 비교적 약한 CYP2D6 저해제이고(즉 약물 대 약물 상호작용에 대한 잠재성 감소), 토끼 모델에서 QT 간격에 대한 영향력이 비교적 낮다(즉 인간에서 약물-유도성 QT 간격 연장 및 치명적인 심부정맥인 다형성 심실 빈맥 (torsade de pointes, TdP) 의 출현을 도입시킬 잠재성 감소). 부가적으로, 화합물 I 의 5-HT2 길항 활성은 화합물 I 이 추체외로계 부작용을 일으킬 위험성이 상대적으로 낮을 수 있음을 시사한다. 상기 개요된 특성들, 예컨대 결합 검정 (알파1, DA D1 또는 D2 수용체 포함), 효능 검정 (DA D1 또는 D2, 또는 세로토닌 5-HT2A 수용체 포함), CYP2D6 저해 및 QT-간격은 PCT/DK04/000546, 참고로 특히 PCT/DK04/000546 으로서 제출된 출원 본문의 19-24 쪽의 "실시예" 부분에 기재된 바와 같이 하여 측정할 수 있다. 또한, 상기 발명자들은 화합물 I 이 할로페리돌로 감작시킨 돼지에서 검사했을 때 근육긴장이상을 유도하지 않은 것을 발견하였는데, 이는 화합물 I 이 인간에서 EPS (추체외로 증상) 반응/경향을 갖지 않음을 나타낸다. PCT/DK04/000546 에는 화합물 I 의 하기 의학적 용도가 기술되어 있다: 정신병, 특히 정신분열증 (예컨대 양성, 음성, 및/또는 우울 증상) 또는 정신병성 증상을 수반하는 기타 질환, 예컨대, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 및 정신병성 증상을 제공하는 기타 정신병성 장애 또는 질환, 예컨대 양극성 장애에서의 조증을 비롯한 중추 신경계 질환. 또한, 불안 장애, 우울증을 비롯한 정동 장애, 수면 장애, 편두통, 신경이완제-유발 파킨슨증, 또는 코카인 남용, 니코틴 남용, 알콜 남용 및 기타 남용 장애의 치료를 위한 화합물 I 의 용도가 기재되어 있다. PCT/DK04/000546 에 나타난 바와 같이, 화합물 I 과 구조적으로 관련된 화합물의 군, 즉 피페라진 고리의 2- 및/또는 3-위치가 치환된 3-아릴-1-(1-피페라지닐)인단의 트랜스 이성질체들이 하기 문헌들에 기재되어 있다: EP 638 073; Bøgesø 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392 및 Klaus P. Bøgesø, "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-4I. 예를 들어, 화학식 (I) 에 대응하나 피페라진 상에 N-수소 대신 N-메틸기를 가진 점에서 상이한 거울상이성질상으로 순수한 화합물이 문헌 [Bøgesø 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392] (표 5, 화합물 (-)-38 참조) 에 개시되었다. PCT/DK04/000546 을 제외하고는 상기 참조문헌 중 어느 것에도 상기 특정 거울상이성질 형태 (화합물 I) 또는 이의 의학적 용도가 개시되어 있지 않다. 화합물 I 의 라세미체의 형태에서 트랜스 이성질체는 문헌 [Bøgesø 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392] 에서만 화합물 38 의 합성에서의 중간체로서 간접적으로 개시되어 있는 반면, 화합물 I 또는 이의 대응 라세미체의 의학적 용도는 기재되어 있지 않다. 중간체로서의 화합물 I 은 PCT/DK04/000545 (WO05/016900) 에 개시되어 있다.
지시문 (instruction)
주어진 원문을 읽고 필요한 정보를 파악하여, 원문에 근거해 질문에 답하라.
질문 (question)
화합물 I의 5-HT2 길항 활성과 추체외로계 부작용 발생 위험성 사이에는 어떠한 관계가 있는가?
추론 과정 (compact_reasoning)
  1. 1과제 해석task_interpretation

    화합물 I의 특정 활성(5-HT2 길항 활성)이 부작용(추체외로계 부작용) 위험에 미치는 인과 관계를 파악한다.

  2. 2정보 추출information_extraction

    화합물 I의 5-HT2 활성 특성과 부작용 위험성에 관한 문장을 추출한다.

    • 부가적으로, 화합물 I 의 5-HT2 길항 활성은 화합물 I 이 추체외로계 부작용을 일으킬 위험성이 상대적으로 낮을 수 있음을 시사한다.
  3. 3근거 선택evidence_selection

    활성과 위험성 사이의 상관관계를 직접적으로 설명하는 구절을 선택한다.

    • 5-HT2 길항 활성은 화합물 I 이 추체외로계 부작용을 일으킬 위험성이 상대적으로 낮을 수 있음을 시사한다.
  4. 4논리 통합logical_integration

    5-HT2 길항 활성이 존재함으로써 추체외로계 부작용의 위험이 낮아진다는 인과적 관계를 도출한다.

  5. 5결론 도출conclusion_formulation

    활성이 부작용 위험을 낮추는 요인으로 작용함을 결론짓는다.

    • 5-HT2 길항 활성은 화합물 I 이 추체외로계 부작용을 일으킬 위험성이 상대적으로 낮을 수 있음을 시사한다.
  6. 6답변 생성answer_generation

    질문에 대해 문맥에 근거하여 관계를 기술한다.

    • 5-HT2 길항 활성은 화합물 I 이 추체외로계 부작용을 일으킬 위험성이 상대적으로 낮을 수 있음을 시사한다.
최종 답변 (final_answer)
화합물 I의 5-HT2 길항 활성은 화합물 I이 추체외로계 부작용을 일으킬 위험성이 상대적으로 낮을 수 있음을 시사하는 관계에 있다.
핵심 해석 (core_interpretation)
화합물 I의 5-HT2 길항 활성은 추체외로계 부작용을 일으킬 위험성이 낮을 수 있음을 시사한다.