할로아릴 치환된 아미노퓨린, 그것의 조성물 및 그것을이용한 치료 방법 document_id A220623053144

2. 배경기술 비정상적 단백질 인산화와 질환의 원인 또는 결과 사이의 관련성은 20년 이상 동안 알려져 왔다. 따라서, 단백질 키나제는 약물 타깃의 매우 중요한 그룹이다. Cohen, Nature, 1 :309-315 (2002) 참조. 다양한 단백질 키나제 억제제들이 암 및 당뇨병과 스트로크를 포함하는 만성 염증성 질환과 같은 매우 다양한 질환의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001) 참조. 단백질 키나제는 단백질 인산화에 촉매작용을 하는 크고 다양한 효소들의 패밀리이며 세포 신호전달(signaling)에 중요한 역할을 한다. 단백질 키나제들은 그들의 타깃 단백질에 따라 포지티브 또는 네거티브 조절 효과를 발휘할 수 있다. 단백질 키나제들은 대사, 세포 사이클 경과(progression), 세포 부착, 혈관 기능(vascular function), 아폽토시스 및 혈관신생(angiogenesis)과 같은, 하지만 이에 한정되지 않는, 세포 기능을 조절하는 특정 신호전달 경로에 관여한다. 세포 신호전달(cellular signaling)의 기능장애는 많은 질환과 관련되어 있으며, 특히 가장 특징적으로는 암 및 당뇨병과 관련되어 있다. 사이토카인에 의한 신호 전달(signal transduction)의 조절 및 원암유전자 및 암 억제자 유전자와 시그널 분자의 관련성은 잘 보고되어 왔다. 유사하게, 당뇨병과 관련 상태들 및 단백질 키나제들의 조절되지 않은 레벨들 사이의 관련성도 증명되어 왔다. 예를 들어, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000) 참조. 바이러스 감염 및 그것에 관련된 상태들 또한 단백질 키나제의 조절과 관련되어 있다. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000). 단백질 키나제들은 그들이 타깃으로 하는 아미노산(들)(세린/트레오닌, 타이로신, 리신 및 히스티딘)의 동일성에 기초하여 넓은 그룹들로 분리될 수 있다. 예를 들어, 타이로신 키나제는 성장 인자들(growth factors)과 같은 수용체 타이로신 키나제들(receptor tyrosine kinases, RTKs) 및 src 키나제 패릴리와 같은 비-수용체 타이로신 키나제들(non-receptor tyrosine kinases)을 포함한다. 또한 사이클린 의존성 키나제들(cyclin dependent kinases, CDKs) 및 미토겐-활성화 단백질 키나제들(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)과 같은 타이로신 및 세린/트레오닌 양쪽을 타깃으로 하는 듀얼-특이적 단백질 키나제들이 있다. 어떤 특정 세포는 많은 단백질 키나제들을 포함하며, 그들 중 몇몇은 다른 단백질 키나제들을 인산화한다. 몇몇 단백질 키나제들은 많은 다른 단백질들을 인산화하고, 다른 것들은 단지 하나의 단일 단백질을 인산화한다. 놀랍지 않게도, 수많은 종류의 단백질 키나제들이 존재한다. 시그널을 받았을 때, 몇몇 단백질은 또한 자가-인산화를 수행할 수도 있다. 단백질 타이로신 키나제들(PTKs)은 성장, 분화, 부착, 운동성(motility) 및 사멸과 관련된 세포 시그널들로 세포들을 조절하는 많은 패밀리의 키나제들을 구성한다. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). 타이로산 키나제의 멤버들은 Yes, BMX, Syk, EphAl, FGFR3, RYK, MUSK, JAKl 및 EGFR을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 타이로신 키나제들은 두 클래스로 구별된다. 즉, 수용체 타입 및 비-수용체 타입 타이로신 키나제들. 흥미롭게도, 타이로신 키나제들의 패밀리 전체는 매우 크다 - 적어도 58개 이상의 수용체 타입 및 적어도 32개 이상의 비수용체 타입 타이로신 키나제들을 가진 적어도 90개 이상의 특징져진 키나제들로 이루어지며, 적어도 30개 이상의 총 서브패밀리들을 포함함. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). 타이로신 키나제들은 당뇨병 및 암을 포함하는 인간의 수많은 질환들과 관련되어 있다. Robinson et al. 5548쪽. 타이로신 키나제들은 종종 대부분 형태의 인간 종양과 관련되어 있으며 매우 다양한 선천적인 신드롬과 연관되어 있다. Robertson et al., Trends Genet. 16:265-271 (2000). 비-수용체 타이로신 키나제들은 세포 외 및 막(transmembrane) 서열이 없는 일 군의 세포 내 효소를 대표한다. 최근, 약 32 패밀리들 이상의 비수용체 타이로신 키나제들이 동정되었다. Robinson et al., Oncogene 19:5548-5557 (2000). 예들은 Src, Btk, Csk, ZAP70, Kak 패밀리들이다. 특히, 비-수용체 타이로신 키나제 패밀리의 Src 패밀리는 가장 크고, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr 및 Yrk 단백질 타이로신 키나제들로 이루어져 있다. 키나제들의 Src 패밀리는 종양형성, 세포 증식 및 종양 발달(progression)과 관련되어 있다. 비수용체 단백질 타이로신 키나제들에 대한 상세한 설명은 Oncogene 8:2025-2031 (1993)에 잘 기재되어 있다. 이러한 단백질 타이로신 키나제들의 다수는 암 및 고증식성 장애 및 면역 장애를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 병리학적 상태에 관여하는 세포 신호전달 경로에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 사이클린 의존성 키나제들인 CDK들은 세포 사이클을 통한 진행을 조절하는 일 군의 세포 내 효소들을 대표하며 세포 증식에 필수적인 역할을 한다. Cohen, Nature, 1 :309-315 (2002) 참조. CDK의 예들은 사이클린 의존성 키나제 2 (CDK2), 사이클린 의존성 키나제 7 (CDK7), 사이클린 의존성 키나제 6 (CDK6) 및 세포 분열 조절 2 단백질(cell division control 2 protein) (CDC2)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. CDK들은 G1의 정지 기(quiescent stage) (유사분열 및 새로운 세포 분열을 위한 DNA 복제 개시 사이의 시간 간격)로부터 S (활성화된 DNA 합성 시기)로의 진행, 또는 활성화된 유사분열 및 세포 분열이 발생하는 G2 기로부터 M 기로의 진행과 같은 세포 사이클의 다른 기(phase)들 사이의 이행의 조절에 연루되어 있다. 예를 들어, Science, vol. 274 (1996), pp. 1643-1677; 및 Ann. Rev. Cell Dev Biol., vol. 13 (1997), pp. 261-291 참조. CDK 복합체들은 조절성(regulatory) 사이클린 서브유닛 (예를 들어, 사이클린 A, Bl, B2, Dl, D2, D3, 및 E) 및 촉매성(catalytic) 키나제 서브유닛 (예를 들어, cdc2 (CDKl), CDK2, CDK4, CDK5, 및 CDK6)의 조합으로 이루어져 있다. 그 명칭이 나타내는 바와 같이, CDK들은 그들의 타깃 기질을 인산화하는데 있어 사이클린 서브유닛에 절대적인 의존성을 나타내며, 다른 키나제/사이클린 쌍들은 세포 사이클의 특정 부분을 통하여 발달을 조절하는 기능을 한다. CDK들은 암 표현형을 나타내는 질환 상태, 다양한 종양성 장애 및 신경학적 장애를 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 질환 상태에 연관되어 있다. Hunter, Cell 100:113-127 (2000). 미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나제들은 세포 외 자극에 반응하여 세포의 핵으로 신호를 전달하는데 일정 역할을 한다. MAP 키나제는 미토겐 활성화 단백질 키나제 3 (MAPK3), 미토겐-활성화 단백질 키나제 1 (ERK2), 미토겐-활성화 단백질 7 (MAPK7), 미토겐-활성화 단백질 키나제 8 (JNKl), 미토겐-활성화 단백질 키나제 14 (p38 alpha), 미토겐-활성화 단백질 키나제 10 (MAPKlO), JNK3 알파 단백질 키나제, 스트레스-활성화 단백질 키나제 JNK2 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 14 (MAPK14)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. MAP 키나제들은 세포 외 수용체들로부터 신호 전달 또는 열(heath) 쇼크, 또는 UV 방사를 중재하는 프롤린-지향성(proline-directed) 세린/트레오닌 키나제 패밀리이다. Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17: 11 1345-1353 (2000) 참조. MAP 키나제들은 성장 인자와 같은 타이로신 키나제들을 포함하는 이중-특이 단백질 키나제들에 의해 트레오닌 및 타이로신의 인산화를 통하여 활성화된다. 세포 증식 및 분화는 다중 MAP 키나제 캐스케이드의 조절성 컨트롤에 지배되는 것으로 밝혀져 왔다. Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000) 참조. 그와 같이, MAP 키나제 경로는 수많은 질환 상태에 있어 중요한 역할을 한다. 예를 들어, MAP 키나제 활성 결핍은 비정상적 세포 증식 및 발암을 야기하는 것으로 밝혀졌다. Hu et al., Cell Growth Differ. 11:191-200 (2000); 및 Das et al., Breast Cancer Res. Treat. 40:141 (1996) 참조. 게다가, MAP 키나제 활성은 제2형 당뇨병과 관련된 인슐린 저항성에 관여한다. Virkamaki et al, J. CHn. Invest. 103:931-943 (1999) 참조. p90 리보솜 S6 키나제(Rsk)들은 세린/트레오닌 키나제이다. Rsk 패밀리 구성원들은 미토겐-활성화 세포 성장 및 증식, 분화 및 세포 생존에 있어 일정 역할을 한다. Rsk 패밀리 키나제 멤버의 예는 리보솜(ribosomal) 단백질 S6 키나제, 90kDa, 폴리펩타이드 2 (Rsk3), 리보솜 단백질 S6 키나제, 9OkDa, 폴리펩타이드 6 (Rsk4), 리보솜 단백질 S6 키나제, 9OkDa, 폴리펩타이드 3 (Rsk2) 및 리보솜 단백질 S6 키나제, 9OkDa, 폴리펩타이드 1 (Rskl/p90Rsk)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. Rsk 패밀리 멤버들은 세포 외 시그널-관련 키나제들 1/2 및 포스포이노시타이드(phosphoinositide)-의존성 단백질 키나제 1에 의하여 활성화된다. Frodin 및 Gammeltoft, MoI. Cell. Endocrinol. 151 :65-77 (1999). 근본 조건에서, RSK 키나제들은 세포의 세포질에 위치하고, 미토겐에 의해 자극될 때 활성화된 (세포 외-관련 키나제에 의하여 인산화된) RSK는 원형질(plasma) 막으로 일시적으로 이동하여 위치하고 그곳에서 그들은 완전히 활성화된다. 완전히 활성화된 RSK는 세포 성장, 증식, 분화, 및 세포 생존과 관련된 기질을 인산화한다. Richards et al., Curr. Biol. 9:810-820 (1999); Richards et al, MoI. Cell. Biol. 21:7470-7480 (2001). RSK 시그널링 경로는 또한 세포 사이클의 조절과 관련되어 있다. Gross et al., J. Biol. Chem. 276(49): 46099-46103 (2001). 최근의 데이터는 Rsk를 억제하는 작은 분자들이 암 및 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용한 치료 성분이 될 수 있다는 것을 보여준다. 체크포인트 단백질 키나제 패밀리 멤버는 세포 사이클 진행에 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제들이다. 체크포인트 패밀리 멤버의 예들은 CHKl 및 CHK2를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 체크포인트들은 사이클린-의존성 키나제들의 형성, 활성화 및 연속적인 불활성화에 영향을 줌으로써 세포 사이클 진전을 조절하는 조절 시스템이다. 체크포인트들은 부적절한 시기에 세포 사이클이 진행되는 것을 방지하고, 세포 성장이 정지되었을 때 세포의 대사 균형을 유지하며, 몇몇 예들에 있어 체크포인트의 요건이 만족되지 않을 경우 아폽토시스(프로그램된 세포 사멸)를 유도할 수 있다. 예를 들어, O'Connor, Cancer Surveys, 29: 151-182 (1997); Nurse, Cell, 91: 865-867 (1997); Hartwell et al., Science, 266: 1821-1828 (1994); Hartwell et al., Science, 246: 629-634 (1989) 참조. 체크포인트 패밀리 키나제들의 멤버는 세포 증식성 장애, 암 표현형 및 DNA 손상 및 수복과 관련된 다른 질환에 관여한다. Kohn, MoI. Biol. Cell 10:2703-2734 (1999); Ohi 및 Gould, Curr. Opin. Cell Biol 11:267-273 (1999); Peng, et al., Science 277:1501-1505 (1997). 오로라(Aurora) 키나제들은 일 클래스의 새로운 종양유전자로서 기능 하는 다중유전자(multigene) 유사분열 세린-트레오닌 키나제들이다. 이러한 키나제들은 오로라-A 및 오로라-B 멤버를 포함한다. 오로라 키나제들은 유방, 난소, 전립선, 췌장 및 결장직장 암을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 여러 고형 암에서 과활성화(hyperactivated) 및/또는 과-발현되어 있다. 특히, 오로라-A는 세포 사이클 진행 및 세포 증식에 있어 중요한 역할을 하는 센트로솜 키나제이다. 오로라-A는 결장직장, 유방 및 담낭 암과 같은 여러 다른 타입의 악성 종양에서 자주 증폭되는 20ql3 크로모솜 지역에 위치해 있다. 또한 오로라-A 및 고 조직-예후적(histo-prognostic) 급 이수체(aneuploidy) 사이에는 높은 관련성이 있고, 이것은 상기 키나제를 잠재적인 예후 수단으로 만든다. 오로라 키나제 활성의 억제는 세포 증식, 종양 성장 및 잠재적인 종양형성성을 줄이는데 도움을 줄 수 있다. 오로라 키나제 기능에 대한 상세한 설명은 Oncogene 21:6175-6183 (2002)에 기재되어 있다. Rho-관련 코일드-코일(coiled-coil)-함유 단백질 세린/트레오닌 키나제들인 ROCK-I 및 ROCK-II은 사이토카인- 및 성장 인자-활성화 작은 GTPase들의 Rho/Rac 패밀리 다운스트림 효현제로서 작용함으로써 세포골격 역학에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. ROCK들은 마이오신(myosin) 경쇄(light chain) 포스파타제, 마이오신 경쇄, 에즈린(ezrin)-라딕신(radixin)-마에신(moesin) 단백질들 및 LIM (Linl 1 , IsIl 및 Mec3) 키나제들을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 기질을 인산화한다. ROCK들은 또한 액틴 스트레스 섬유의 형성 및 다양한 세포 타입에서의 병소(focal) 부착을 중재한다. ROCK들은 세포 수축성을 촉진함으로써 세포 이동에 중요한 역할을 한다. 그들은 모노사이트 및 암 세포들의 꼬리 수축(tail retraction)을 위해 필요하고, ROCK 억제제는 in vivo에서 종양-세포 전파를 줄이는데 유용하게 사용되어 왔다. 최근 실험들은 세포 내 ROCK들의 새로운 기능을 밝혀냈고, 새로운 기능들로 센트로솜 위치설정(positioning) 및 세포-크기 조절이 있으며, 이것들은 다양한 생리적 및 병리적 상태에 기여할 수 있다. Nature Reviews MoI. Cell Biol. 4, 446-456 (2003) 참조. ROCK 패밀리 멤버들은 암 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 병태에 있어 매력적인 개입 타깃이다. 예를 들어, Rho 키나제 억제제들은 고혈압, 협심증, 및 천식에 있어 유용한 치료 성분이 될 수 있다. 게다가, Rho는 말초 순환 장애, 동맥경화, 염증 및 자가면역 질환에 있어 중요한 역할을 할 것으로 생각되고, 그러한 것에 있어 유용한 치료 타깃이다. 70 kDa 리보솜(ribosomal) S6 키나제 (p70S6K)는 많은 미토겐, 성장 인자들 및 호르몬들에 의해 활성화된다. p70S6K의 활성화는 수많은 사이트의 인산화를 통하여 발생하고, 그 활성화된 키나제의 주요 타깃은 포유류 세포들의 단백질 합성에 관여하는 기구의 주요 구성원인 4OS 리보솜 단백질 S6이다. 번역을 조절하는데 관여하는 것 이외에, p70S6K 활성화는 세포 사이클 조절, 신경 세포 분화, 세포 운동성의 조절 및 종양 전이, 면역성 및 조직 치료에 있어 중요한 세포성 반응에 관여한다. p70S6 키나제 활성의 조절은 암, 염증, 및 다양한 신경병증과 같은 장애에 있어 치료적인 역할을 수행할 수 있다. p70S6K 키나제들에 대한 보다 자세한 설명은 Prog. Cell Cycle Res. 1 :21-32 (1995), 및 Immunol Cell Biol. 78(4):447-51 (2000)에 기재되어 있다. 글리코겐 신타아제 키나제 3(GSK-3)는 보편적으로(ubiquitously) 발현되는 세포 기질을 인산화하는 지속적으로(constitutively) 활성화된 세린/트레오닌 키나제이며, 이것에 의하여 발달, 대사, 유전자 전사, 단백질 번역, 세포골격 조직, 세포 사이클 조절 및 아폽토시스를 포함하는 다양한 세포 기능을 조절한다. GSK-3는 초기에 글리코겐 대사에 관여하는 키 효소로 알려졌으나, 지금은 다양한 종류의 세포 기능을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이러한 효소의 두 가지 형태인 GSK-3α 및 GSK-3β는 이미 동정되었다. GSK-3β의 활성은 단백질 키나제 B/Akt 및 Wnt 시그널링 경로에 의하여 네거티브하게 조절된다. GSK-3의 작은 분자 억제제들은 그러므로 신경퇴행성 질환, 제2형 당뇨병, 쌍극성 장애, 스트로크, 암, 및 만성 염증성 질환의 치료를 포함하는 여러 치료적 용도를 가질 수 있다. 암에 있어 글리코겐 신타아제 키나제-3의 역할: Wnts 및 다른 시그널링 경로에 의한 조절 (Adv Cancer Res.;84:203-29, 2002); 당뇨병, 신경퇴행, 암, 및 염증에 있어 새로운 유망한 약물로서의 글리코겐 신타아제 키나제 3 (GSK-3) 억제제들 (Med Res Rev.; 22(4):373-84, 2002); 포스파티딜이노시톨 3-키나제/Akt 세포 생존 경로에 있어 글리코겐 신타아제 키나제-3의 역할 (J. Biol Chem., 273(32): 19929-32, 1998). 단백질 키나아제들은 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 거의 모든 세포 프로세스를 조절하기 때문에, 그들은 다양한 질환 상태에 있어 치료적 개입을 위한 매력적인 타깃이다. 예를 들어, 단백질 키아제들이 필수적인 역할을 하는 세포-사이클 조절 및 혈관신생은 암, 염증성 질환, 비정상적 혈관신생을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 질환 상태 및 그것과 관련된 질환, 동맥경화, 황반변성(macular degeneration), 당뇨병, 비만, 및 통증과 관련된 세포 프로세스이다. 단백질 키나제들은 암의 치료에 있어 매력적인 타깃이었다. Fabbro et al., Pharmacology 0026# Therapeutics 93:79-98 (2002). 인간 종양의 발달에 있어 단백질 키나제들은 (1) 게놈 재배열 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병의 BCR-ABL), (2) 급성 골수성 백혈병 및 위장관 종양과 같은 지속적 활성 키나제의 활성을 야기하는 돌연변이, (3) 발암성 RAS와 관련된 암에서와 같이, 종양 억제자 기능의 손실 또는 발암유전자의 활성화에 의한 키나제 활성의 조절실패(deregulation), (4) EGFR의 경우에서와 같이, 과-발현에 의한 키나제 활성의 조절실패 및 (5) 종양성(neoplastic) 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 성장 인자의 정규 장속 밖의(ectopic) 발현에 의하여 관여할 수 있는 것으로 제시되어 왔다. Fabbro et al., Pharmacology 0026# Therapeutics 93:79-98 (2002). 일정 암들은 혈관신생(angiogenesis)과 관련이 있다. 혈관신생은 미리 존재하던 맥관계로부터 새로운 모세 혈관이 성장하는 것이다. Risau, W., Nature 386:671-674 (1997). 단백질 키나제들은 종양성 표현형의 발달 및 유지에 기여할 수 있는 것으로 나타났다. Fabbro et al., Pharmacology 0026# Therapeutics 93:79-98 (2002). dPfmf emfdj, VEGF A-D 및 그들의 4가지 수용체들은 종양 혈관신생(tumor angiogenesis) 및 림프관신생(lymphangiogenesis)과 같은 종양성 신혈관형성(neovascularization) 및 증진된 혈과 투과성을 포함하는 표현형에 관여한다. Matter, A., Drug Discov. Today 6:1005-1023 (2001). 심혈관 질환("CVD")은 전 세계적으로 총 1년 동안의 사망 중 거의 1/4에 해당한다. 동맥경화 및 재협착(restenosis)과 같은 혈관 장애는 혈관 벽의 조절되지 않은 성장 및 중요 기관으로의 혈액 흐름 장애로부터 발생한다. 다양한 키나제 경로들은, 예를 들어, JNK, 아테롬을 발생시키는 자극에 의해 활성화되고, 혈관 세포 내 국소 사이토카인 및 성장 인자 생성을 통하여 조절된다. Yang et al., Immunity 9:575 (1998). 허혈(ischemia) 및 심장, 신장 또는 뇌 내 재관류(reperfusion)와 관련된 허혈은 세포 사멸 및 스카(scar) 형성을 야기하고, 이것은 궁극적으로 울혈성 심부전, 신장부전(renal failure) 또는 뇌성 기능장애를 야기할 수 있다. 장기 이식에 있어, 허혈성 환자이었던 기증자로부터의 장기의 재관류는 급성 백혈구-중재 조직 손상 및 이식 기능의 지연을 초래한다. 허혈 및 재관류 경로는 다양한 키나제들에 의해 조절된다. 예를 들어, JNK 경로는 백혈구-중재 조직 손상과 관련되어 있다. Li et al., MoI. Cell. Biol. 16:5947-5954 (1996). 마지막으로, 심장 조직에 있어 촉진된 아폽토시스는 또한 키나제 활성과 관련되어 있다. Pombo et al., J. Biol. Chem. 269:26546-26551 (1994). 단백질 키나제 경로들의 복잡성 및 다양한 단백질 키나제들과 키나제 경로들 사이의 관련성 및 상호작용의 복잡성에 대한 규명은 여러 키나제들 또는 여러 키나제 경로들에 대한 유익한 활성을 가진 단백질 키나제 조정제(modulator), 조절제(regulator) 또는 억제제로서 작용할 수 있는 약학 성분을 개발하는 것의 중요성을 부각시킨다. 그러므로, 단백질 키나제 경로들의 세포 내 시그널링 케스케이드 복잡성 때문에 여러 경로들에 동시에 영향을 미치는 성분들이 중요한 임상 적용을 위해 요구된다고 제안되어 왔다. 정말로 Gleevec®과 같은 몇몇 키나제 약물들이 여러 키나제들에 동시에 작용하는 것으로 알려졌다. Gleevec®은 주로 9:22 크로모솜(chromosomal) 전위 이벤트에 의해 생성되는 abl 키나제을 포함하는 돌연변이 융합 단백질을 타깃으로하고; Gleevec®은 또한 위장관 스트로말 종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST)과 관련된 타이로신 키나제인 c-kit를 타깃으로 한다. 그러나, 최근의 임상실험에서, 환자들은 Gleevec®에 저항성을 나타내었고 치료에 불완전한 반응을 보였다. 따라서 새로운 키나제 조정제에 대한 필요성이 남아있다. 본 출원의 상기 2절 내 어떠한 문헌의 언급 또는 인식은 그러한 문헌들이 본 발명의 선행문헌들이라고 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.