시클로헵타[ｂ]피리딘-3-카르보닐구아니딘 유도체 및그것을 함유하는 의약품 document_id A220623053152

허혈심근은 허혈 조기(早期)에 재관류(再灌流)된 경우, 조직학적 변화를 거의 일으키지 않지만, 허혈이 지속되어 괴사과정이 진행하는 시기에 재관류가 되면, Ca2+ 과부하를 주원인으로 하는 재관류성 부정맥·노리플로우(no-reflow) 현상·심근괴사라는 재관류상해가 확인된다. 이들 재관류상해를 최소한으로 막을 수 있다면, 사망률이나 심근경색 후 심기능의 개선으로 연결될 것으로 기대된다. 세포막의 NHE는 세포내로의 Na+ 유입과 H+의 세포외로의 배출을 실시하는 것에 의해 세포내의 pH를 조절하는 이온 수송체인데, 허혈 재관류 시의 Ca2+ 과부하는 NHE의 활성 항진이 원인일 것으로 생각되고 있다. 그 때문에, NHE 저해제는 Ca2+ 과부하를 억제하며, 재관류성 부정맥에 의한 심실세동의 억제 및 심근 괴사의 확대를 억제하는 것으로 생각된다. 또한, NHE는 심장 이외의 뇌나 간장, 신장 등의 각종 장기에 있어서의 허혈 또는 허혈 재관류장애나, 고혈압, 협심증, 심장비대, 당뇨병, 세포증식성이 원인이 되는 질환, 혈관내피장애에 의한 질환으로의 관여도 시사되고 있다. 따라서, NHE 저해제는 이들 질환의 억제로의 효과가 기대되며, 치료제 또는 예방제로서 유용할 것으로 생각되고 있다. 하기 식으로 표현되는 K+ 보지성 이뇨제 아밀로라이드는 아실구아니딘을 갖는 피라진 유도체로서, NHE 저해작용을 갖고, 또한 항부정맥작용도 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 그러나, 아밀로라이드의 항부정맥작용은 약하며, 또한 강압작용 및 염분배설작용을 가져, 이들이 부정맥의 치료에는 바람직하지 않은 부작용이 되고 있다. 염분배설작용을 수반하지 않고, NHE 저해작용을 가지며, 항부정맥작용을 나타내는 유도체로서 벤조일구아니딘 유도체(비특허문헌 2, 특허문헌 1, 2), 인도일구아니딘 유도체(특허문헌 3), 아미노구아니딘히드라진 유도체(특허문헌 4), 시클로알카[b]피리딘 유도체(특허문헌 5)가 각각 보고되어 있다. 최근, NHE 저해제가 혈액뇌관문을 통과해 뇌에 도달하면 특정 부위에 공통된 특유의 신경독성을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). 또한, NHE1 유전자 결손 마우스에 있어 강한 운동실조 및 소뇌, 전정핵(前庭核), 와우핵(蝸牛核)에 특이적인 신경장애가 보고되어 있다(비특허문헌 4). 이러한 신경독성은 각종 신경장애를 일으킬 가능성이 있다. 따라서, 신경세포에 대해서 영향을 주지 않는 NHE 저해제의 개발이 요망되고 있다. 특허문헌 6에는 신경계, 특히 중추신경계에 대한 작용을 저감하는 방법으로서, 기존의 NHE 저해제에 여러 종류의 가교기를 개재시켜 -SO3H기(설포기(sulfo))나 -PO3H2기 등을 도입하는 것이 제안되며, 구체적으로 인도일구아니딘 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 그 작용효과에 대해 구체적 데이터가 나타나 있지 않을 뿐 아니라, 모든 NHE 저해제에 대해서 유효성이 증명된 것은 아니었다. 실제로, 본 발명자 등이 여러 종류의 화합물을 합성하여 검토한 바, 치환기와 모핵이 되는 NHE 저해제의 조합에 따라서는, NHE 저해작용이 큰 폭으로 감소하거나, 또는 투여후 즉시 분해대사되어, 원래의 NHE 저해제로 변환되거나, 또는 유도체 그 자체가 중추신경계로의 작용을 나타내거나 하여, 반드시 중추신경계의 독성작용 저감에 효과가 있는 것은 아니었다. [특허문헌 1] 일본국 특허공개 제(평)05-339228호 공보 [특허문헌 2] 일본국 특허공개 제(평)08-073427호 공보 [특허문헌 3] 일본국 특허공개 제(평)08-208602호 공보 [특허문헌 4] 일본국 특허공개 제2000-191641호 공보 [특허문헌 5] 국제 공개 제98/39300호 팜플렛 [특허문헌 6] 국제 공개 제01/044186호 팜플렛 [비특허문헌 1] Circulation, 1989년, 79권, p. 1257-1263 [비특허문헌 2] Journal of molecular cell cardiology, 1992년, 24권(suppl. I), S. 92 [비특허문헌 3] European Journal of Pharmacology, 2003년, 459권, p. 151-158 [비특허문헌 4] Cell, 1997년, 91권, p. 139-148