펩티드 화합물 document_id A220623053159

항생제에 의해 치료될 수 있는 세균 및 세균성 감염증으로는 다음과 같은 것이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다: 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(또는 "staph")는 건강한 사람의 피부와 코에서 흔히 발견되는 세균으로(F), 피부 감염증의 가장 일반적인 원인체 중 하나이며, 심각하며 때때로 치명적인 감염증(예, 독성 쇼크 증후군, 농가진, 수술 상처의 감염, 플라스틱 임플란트의 감염, 골수염, 폐렴)을 포함한 혈류 감염을 유발할 수 있다. 근 한세기동안 감염성 심장 내막염의 원인으로서 알려져 있는 장구균(Enterococci)은, 최근들어 병원성 감염 및 항균제를 복용하는 환자의 "슈퍼감염"의 원인으로 인식되고 있다. 항생제에 의해 치료가능한 그외 그람 양성 세균으로는, 심장 내막염을 초래하는 스타필로코커스 에피더미티스(Staphylococcus epidermitis), 설사 및 위막성 대장염을 일으키는 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 탄저병을 일으키는 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 및 폐렴, 수막염, 패혈증 및 소아 중이염(또는 이통)을 일으키는 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae)가 있다. 스트렙토코커스 세균 패밀리는 그룹 A와 피로게네스겐으로 분류되며, 이들은 패혈증, 사구체 신장염, 출산열, 성홍열 및 류마티스열과 같은 열을 동반한다. 그룹 B 또는 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae)는 신생아 수막염 및 폐렴을 일으킨다. 세균의 항생제 내성 세균 감염은 입원중(병원의)에 발생될 수 있지만, 사람이 지역사회에 있는 동안 획득한 감염이 증가되는 또다른 문제점이 있다. 최근 연구(C)를 통해 항균제 감수성 양상을 파악하였으며, MRSA 분리물의 사전 처리를 통해 내성 메카니즘을 최근 집단 호흡기 감염의 임상 치료에 참가한 성인 대상자로부터 구하였다. 스타필로코커스 아우레우스 분리물 465개중에서 43개가 MRSA로 파악되었다. 항균제 감수성 테스트 결과, 감수성 비율은, 반코마이신(100%), 젠타마이신(86%), 클린다마이신(39%), 퀴놀론(49%), 및 에리트로마이신(12%)였다. 시프로플록사신 내성 분리물은 모두 GyrA과 GrlA에 아미노산 변화가 있었다. 이러한 결과는, 집단 호흡기 감염에 걸린 성인 대상자로부터 분리한 MRSA가 병원성 MRSA와 유사한 항균제 감수성 양상 및 내성 메카니즘을 가지는 있음을 시사한다. 스타필로코커스 아우레우스가 병원 감염(nosocomial-acquired infection) 및 비병원 감염(community-acquired infection)으로 발병할 가능성은 잘 알려져 있다. 1940년대 중반에 페니실린이 도입되었을때, 스타필로코커스 아우레우스의 거의 95%가 이 약물에 감수성이었다. 1950년대에는 페니실린 내성이 광범위하게 퍼지기 시작하여 1960년대와 1970년대에는 반-합성 페니실린에 대한 내성이 발생되었다. 이후, 메티실린 내성의 스타필로코커스 아우레우스 균주와 메티실린 내성 코아굴라제-neg. 스타필로콕시 균주가 전세계적으로 전파되었다. 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스의 유행율은 지리학적으로 상이하다. 아르헨티나에서는, 거의 50%에 육박한다. 스타필로콕시에서의 메티실린 내성은, 유전자 mecA에 의해 코딩되는 다른 페니실린 결합성 단백질 PBP2a에 기인하여 발생되며, 이는 미생물학자와 의사 모두에게 심각한 문제로 다루어졌다(A). 메티실린 내성 스타필로콕시의 높은 유행율은, 임상 치료를 위해 많은 시설들에서 반-합성 페니실린을 사용하는 것에 대한 신뢰성을 떨어뜨렸으며, 따라서 반코마이신(글리코펩티드)의 사용이 증가되었다. 1996년까지, 스타필로코커스 아우레우스에 대해 글리코펩티드가 거의 보편적으로 유효하였지만, VISA(vancomycin intermediately resistant S aureus)라고도 하는 GISA(glycopeptide intermediate S aureus)가 일본에서 최초로 확인 및 분리되었으며, 이후 프랑스와 미국에서도 확인되었다. 반코마이신에 완전한 내성을 나타내는 스타필로코커스 아우레우스에 의한 2건의 사례를 포함하여, 반코마이신에 대한 감수성이 감소된 스타필로코커스 아우레우스에 의한 감염이 계속적으로 보고되었다(A). 또한, 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스(VRSA)가 생겨났다. 전세계적으로 반코마이신과 테이코플라닌에 대한 감수성이 감소된 스타필로코커스 아우레우스가 있는 임상 분리물의 출현 사례 증가는, 스타필로코커스 아우레우스에서 글리코펩티드 내성이 중요한 임상적인 문제가 되고 있음을 의미한다. VIAS는 세포벽 합성 증가와 관련있지만, 정확한 관련 메카니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 많은 VIAS 균주들에서, 세포벽의 생합성 증가 및 펩티드 측쇄의 가교 감소가 특징으로 확인되었으며, 이는 펩티드글리칸에 반코마이신에 대한 거짓 표적 부위로서 작용할 수 있는 것으로 제시된 유리 D-알라닐-D-알라닌 말단의 축적을 유도한다(B). 장구군의 반코마이신 내성 메카니즘이 잘 파악되어 있으며, VISA의 내성 메카니즘과는 다른 것으로 보인다. 장구군의 반코마이신 내성은 VRE 또는 글리코펩티드 내성 장구균(GRE)이라고도 하는데, 이러한 내성은 엔테로코커스 갈리나룸(Enterococcus gallinarum) 및 엔테로코커스 카세리플라부스(E. casseliflavus)/엔테로코커스 플라베센스(E. flavescens) 분리물이 타고난 낮은 수준의 반코마이신 내성을 보이는 자연 내성으로서, 또는 장구균이 다른 유기체로부터 유전학적인 정보를 획득함으로써 반코마이신에 대해 내성을 가지게 되는 획득 내성으로서 존재한다. 가장 일반적으로, 이러한 내성은 엔테로코커스 패슘(E. faecium)과 엔테로코커스 패칼리스(E. faecalis)에서 확인되며, 또한 엔테로코커스 라피노서스(E. raffinosus), 엔테로코커스 아비움(E. avium), 엔테로코커스 두란스(E. durans) 및 그외 수종의 장구균 종들에서도 확인된다. vanA, vanB, vanC, vanD 및 vanE를 포함하여 여러가지 유전자들은 장구균의 반코마이신 내성에 관여한다. 엔테로코커스 패슘은 병원에서 가장 자주 분리되는 VRE 종으로, 전형적으로 높은 반코마이신(003e#128 ㎍/㎖) 및 테이코플라닌(003e#16 ㎍/㎖) 최소 저해 농도(MIC)를 가진다. 이들 분리물들은 전형적으로 vanA 유전자를 가지고 있다. 유럽에서, 반코마이신 내성의 엔테로코커스 패슘(VREF)이 유행하고 있음이 거대 지역사회(community reservoir)에서 확인되었다. 이와는 반대로, 미국에서는 VREF의 (지역사회가 아닌) 병원 발생 및 감염이 확인되었다(G). 반코마이신 감수성 장구균에서, D-알라닐-D-알라닌(내인성 D-알라닌-D-알라닌 리가제에 의해 생성됨)이 트리펩티드 전구체에 합체되어, 펜타펩티드 전구체를 형성한다. D-Ala-D-Ala 말단은 반코마이신의 표적으로; 반코마이신이 결합하면 상기 펜타펩티드 전구체가 추가적인 세포벽 합성에 사용되는 것이 방지된다. VanA 표현형에서, 세균성 세포가 반코마이신에 노출되어 그 합성이 유도되는 단백질들 중 하나가 VanA이며; VanA는 리가제로, 에스케리치아 콜리(E. coli) 및 반코마이신 감수성 장구균을 포함한 다른 유기체 유래의 D-알라닌-D-알라닌 리가제와 유사하다. VanA는 D-Ala-D-X를 생성하는데, 상기 X는 일반적으로 락테이트이며; vanH에 의해 코딩되는 디하이드로게나제인 VanH의 존재에 의해 D-락테이트가 형성된다. 이후, 디프시펩티드 모이어티(depsipeptide moiety)인 D-Ala-D-Lac는 트리펩티드 전구체와 조합하여, 디프시펜타펩티드 전구체를 만든다. 반코마이신은 D-Ala-D-Lac 말단에는 결합하지 않으므로, 이 디프시펜타펩티드는 세포벽 합성의 나머지 단계에 이용될 수 있다. 그러나, 말단이 D-Ala-D-Ala로 끝나는 정상적인 펜타펩티드 전구체가 존재하는 경우, D-Ala-D-Lac를 함유하는 전구체가 존재하더라도, 세포는 완전한 반코마이신 내성을 보이지 않는다. 이러한 명백한 문제점들은, D-Ala-D-Ala을 절단하여 트리펩티드 전구체와의 조합을 방지하는 디펩티다제인 VanX를 코딩하는 vanX에 의해 많은 부분 해결된다. 임의의 D-Ala-D-Ala가 절단되지 않고 정상적인 펜타펩티드 전구체를 형성한다면, vanY는 보조 또는 백업 기능을 코딩한다. 즉, vanY는 D-Ala-D-Ala 및 D-Ala-D-Lac 말단으로부터 D-알라닌 및 D-락테이트를 각각 절단하여 반코마이신이 결합할 수 없는 테트라펩티드 전구체를 만드는 카르복시펩티다제인 VanY를 코딩한다. VanA 내성 복합체에 관여하는 다른 유전자로는 vanR 및 vanS가 있으며, 이들이 코딩하는 단백질은 세포외 반코마이신의 존재를 신호화(sensing)하거나 또는 세포내에서 신호를 전달하여 vanH, vanA, 및 vanX의 전사를 활성화시킨다. vanA 클러스터에서 마지막 유전자는 vanZ인데, 역할이 규명되지 않은 VanZ를 코딩한다. (J) vanB 유전자 클러스터에서 vanB에 의해 코딩되는 VanB는 D-Ala-D-Lac의 형성을 자극하는 리가제이다. VanB 표현형은 전형적으로 중간 내지 높은 수준의 반코마이신 내성과 관련있지만, 테이코플라닌에 대한 내성과는 관련없다. 이러한 사실은 테이코플라닌이 아닌 반코마이신이 VanB의 합성과, VanHB 및 VanXB의 합성을 유도할 수 있다는 관찰 결과에 의해 설명된다. 그러나, 테이코플라닌에 대한 내성 돌연변이는 테이코플라닌 함유 아가 상의 VanB 균주들로부터 쉽게 선별할 수 있기 때문에, 테이코플라닌이 널리 사용된다면 VanB 균주들에서 임상적인 내성이 틀림없이 발생될 것이다. vanA 유전자 클러스터에 의해 코딩되는 대부분의 단백질은 VanZ를 제외하고는 vanB 유전자 클러스터에 의해 코딩된 동질체를 가진다. vanB 유전자 클러스터는 기능이 규명되지 않은 vanW라고 하는 다른 유전자를 가지고 있다. vanA 및 vanB 관련 획득 유전자 클러스터가 여러가지 유전자 조건들에서 발견된다. 이러한 엘리먼트는 이동성(transferable plasmid) 플라스미드 및 비이동성 플라스미드(nontransferable plasmid) 모두에서 뿐만 아니라 숙주 균주의 염색체에서도 계속적으로 발견되고 있다. VanB 타입의 내성은 처음에는 이동가능한 것으로 확인되진 않았지만, 일부 경우들에서는, vanB 유전자 클러스터가 염색체에 위치한 거대(90 kb - 250 kb) 이동성 엘리먼트 상에서도 발견되고 있다. 최근 들어, vanB는 플라스미드의 일 부분으로서 발견되고 있다(I). vanA 및 vanB 유전자 클러스터는 여러가지 유전자 조건들에서 발견될 뿐만 아니라, 여러가지 다수의 세균 종들에서도 발견되고 있다. vanA는 복수의 장구균 종과 유산구균(lactococci), 오르스코비아(Orskovia) 및 아르카노박테리아(H)에서도 발견되고 있다(H). vanB 유전자 클러스터는 최근 스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis)에서 발견되었지만, 그 분포는 다소 제한적인 것으로 보이며, 엔테로코커스 패슘 및 엔테로코커스 패칼리스에서 주로 발견되고 있다. VanC 표현형(테이코플라닌에 감수성을 가지는 낮은 수준의 반코마이신 내성)은, 엔테로코커스 갈리나룸 및 엔테로코커스 카세리플라부스의 고유(자연) 특성이다. 이러한 특성은 이동되지 않으며, 종 특이적인 유전자인 각각의 vanC-1 및 vanC-2 존재와 관련있으며; 3번째로 가능성 있는 종인 엔테로코커스 플라베센스 및 그의 유전자, vanC-3 역시 다른 명칭일 가능성이 없는 엔테로코커스 카세리플라부스 및 vanC-2와 매우 밀접하다. 이들 종들은 2가지 리가제를 가지는 것으로 보인다: 세포벽 펜타펩티드는 적어도 엔테로코커스 갈리나룸에서, D-Ala-D-Ala 및 D-Ala-D-Ser의 혼합 상태로 말단에 있다. 유전자 vanC-1 및 vanC-2는 D-Ala-D-Ser 함유성 세포벽 전구체의 형성을 유도하는 것이 분명하지만, 이들 유기체에 역시 존재하는 D-Ala-D-Ala 리가제는 D-Ala-D-Ala를 만든다. 이들 2종의 D-Ala-D-Ala 및 D-Ala-D-Ser 전구체의 존재가, 이들 테스트 종의 다수 분리물이 반코마이신에 감수성을 나타내는지 이유를, 그리고 감수성이 감소된 분리물에서도 낮은 수준의 내성이 나타나는 이유를 설명해 줄 수 있다(J) VanD-타입의 글리코펩타드 내성은 미국에서 분리된 엔테로코커스 패슘 분리균에서 최근 확인되었다(I). 이 유기체는 반코마이신에 대해 구성적인 내성을 가지며(MIC 003e# 64 ㎍/㎖), 테이코플라닌에 대한 낮은 수준의 내성(4 ㎍/㎖)을 가진다. D-Ala-D-Ala 리가제 다수를 증폭하는 프라이머를 이용한 중합효소 연쇄 반응 증폭을 실시하여, 유추한 아미노산 서열이 VanA 및 VanB와 69% 상동하며 VanC와 43% 상동한, 605 bp의 단편을 동정하였다. 여러가지 항생제 클래스에 대한 세균 내성 승인된 베타-락탐, 글리코펩티드 항생제(반코마이신, 포함, 상표: 반코신) 및 마크롤라이드-리노코사미드-스트렙토그라민스(퀴누프리스틴-달포프리스틴 포함, 상표:시네르시드)(D)에 대한 내성과 더불어, 다양한 최근 결과들로 임상 관련 현상으로서 살생물제 내성의 중요성이 분명해졌다(D). 병원에서의 살생물제 내성 유기체 발생이 보고되었으며, 스타필로코커스 아우레우스에서의 4급 암모늄 화합물(QAC)에 대한 내성 유전자의 메카니즘이 밝혀졌다. 글리코펩티드에 대한 중간 내성을 가지는 MRSA 균주 일부에서, 최소 살세균 농도(MBC)가 0.002 에서 3.12 mg 1-1로 증가된 트리클로산(triclosan)을 포함한 일부 살생물제에 대해 감소된 감수성을 가지는 것으로 확인되었다. 살생물제 내성과 항생제 내성간의 관련성은 명확하지 않지만, 살생물제 내성이 특히 장내구균에서 증명되었다. 이러한 균주에서의 실제 내성 메카니즘은 여전히 연구중에 있지만, 살생물제 내성이 중요한 임상적인 현상이라는 것은 명백한 사실이다. 반코마이신은 사이클(cyclic) 화합물이다. WO 03/002545에는, 헤테로사이클또는 방향족 고리 시스템을 통해 사이클 형태로 공유 연결된 펩티드 체인으로 제조된 '펩토이드 화합물'이 항세균 활성을 가진다고 언급되어 있다. WO 03/00254에는, '분자의 끝을 연결하여, 개시된 화학 공정으로 반응하는 알릴기(-CH2-CH=CH2)에서 종결시키기 위하여, '고리 봉쇄 복분해(ring closing metathesis)', '그룹스 복분해(Grubbs metathesis)' 또는 '올레핀 메티테시스'로 다양하게 당업계에 공지된 반응이 개시되어 있다. 문헌(J. Bremner et al New J. Chem, 2002, 26, 1549-1551)에서는, 3,3'-위치를 통해 고리에 연결된 1,1-바이나프틸 스캐폴드를 기본으로 만들어진 사이클 화합물이 항세균 활성을 가질 수 있다고 개시되어 있다. 또다른 문헌에는 2,2' 위치를 통해 연결된 1,1'-바이나프틸로부터 제조된 사이클 분자가 개시되어 있다. 또한, 종래 기술(J. Bremner et al Tetrahedron, 2003, 59, 8741-8755)에서는, 관련 사이클 화합물(본원에서, '카르바졸이 연결된 사이클 펩토이드'라고 함)이 항세균 활성을 가질 수 있다고 언급하고 있다. 세균 감염, 특히 반코마이신 내성 유기체로 초래되는 세균 감염의 치료에 유용한 신규 화합물이 요구된다. (A) 반코마이신에 대한 감수성이 감소된 스타필로코커스 아우레우스. Cosgrove S. E.; Carroll, K. C.; Perl, T. M. Clinical Infectious Diseases (2004), 39(4), 539-545. (B) 반코마이신에 대한 감수성이 감소된 2종의 동종 동계의 스타필로코커스 아우레우스 균주의 형태 및 유전자 차이. Reipert, A; Ehlert, Kn; Kast, T; Bierbaum, G. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2003), 47(2), 568-576. (C) 지역사회 획득성, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스의 항균 감수성 및 분자 특징. Aimer, L. S.; Shortridge, V. D.; Nilius, A. M.; Beyer, Jill M.; Soni, Niru B.; Bui, Mai H.; Stone, G. G.; Flamm, R. K., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease (2002), 43(3), 225-232. (D) 글리코펩티드에 대한 민감도가 감소된, 메티실린 내성, 퀴누프리스틴-달포프리스틴-내성의 스타필로코커스 아우레우스. Werner, G.; Cuny, C.; Schmitz, F.-J.; Witte, W. Journal of Clinical Microbiology (2001), 39(10), 3586-3590. (E) 살생물제에 대한 항생제 내성 구균의 감수성. Fraise, A. P. Society for Apploed Microbiology symposium Series (2002), 31 (Antibiotic and Biocide Resistance in Bacteria). (F) WWW.CDC.gov VISA!VRSA 반코마이신-매개/내성 스타필로코커스 아우레우스. (G) 유행성 및 비유행성 다중 약제 내성 엔테로코커스 패슘. Leavis HL, Willems RJL, Top J, Spalburg E, Mascini EM, Fluit AC, et al. Emerg Infect Dis. 2003 Sept.: URL:http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol9no9/02-0383.htm (H) Power EGM, Abdulla YH, Talsania HG, Spice W, Aathithan S, French GL. 반코마이신 내성의, 오에르스코비아 쿠르바타(Oerskovia turbata) 및 아르카노박테리움(Arcanohacterium)(코리네박테리움) 해몰리티컴 분리균에서의 vanA 유전자. J Antimicrob Chemother 1995; 36: 595-606. (I) Perichon B, Reynolds P, Courvalin P. VanD-타입 글리코펩티드-내성의 엔테로코커스 패슘 BM4339. Antimicrob Agents Chemother 1997;41 :2016-8. (J) 다중 약제 내성 장구균의 다양성. Barbara E. Murray, M. D. Emerg Infect Dis. 2003 Sept.; URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol4nol/murray.htm