뮤신 과분비 억제제 및 그의 이용방법 document_id A220623053215

점액(mucus)은 겔을 형성할 수 있는 생물학적 액체로, 물과 다양한 세포의 분비산물을 포함하는 성분들의 혼합물이다. 또한, 뮤신(mucin)은 점액 당단백질(mucus glycoprotein) 또는 상피 당단백질(epithelial glycoprotein)로 불리우며, 다수의 이당류 측쇄(side chain)가 펩티드 중심(core)에 N- 및 O- 결합으로 연결되어 있는 것으로 특정지워지는 점액과 당복합물(glycoconjugate)의 주된 구성성분이다. 뮤신(점액의 당단백질 성분)의 과분비(hypersecretion)는 천식(asthma), 만성 기관지염(choronic bronchitis) 및 낭포성섬유증(cystic fibrosis)을 포함하는 몇몇 호흡기 질환에서 발생하며, 이러한 질병들을 가지는 환자의 사망에 대한 위험인자이다. 기도 내에서, 뮤신은 표면상피에서의 배상세포(goblet cell) 및 점막하샘(submucosal gland)의 점액세포로부터 기도 표면으로 분비된다. 기도에서의 표면 액체(점액)의 총량은 점액제거율(상피의 재흡수, 증발, 섬모의 수송 및 기침에 의한 수송에 의해)과 함께 점액분비율의 결과, 즉, 점액분비와 점액제거율의 차이의 결과에 의한다. "정상적인(normal)" 상태하에서는, 점액의 분비와 제거율은 상호 균형을 이뤄, 얇은 액체 표면 막만이 기관지관 분지(tracheobronchial tree)를 덮는다. 점액 과분비(점액제거의 부수적인 증가가 동반되지 않는다면)는 정상적인 상태에 대하여 점액 양의 순수 증가를 가져오며, 기도 점액의 축적을 이끌어, 그 결과 기류(airflow)의 장애 및 흡입된 미립자와 미생물성 물질(microbial matter)의 정체를 초래한다. 점액의 과분비는 인간과 비-인간 동물의 수많은 기도 염증 질병의 발병에 기여한다. 증가된 점액분비는 친식, 만성 장애성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease) 및 기관지염 등의 만성질환 상태; 낭포성 섬유증 등의 유전병; 알레르기성 상태(아토피, 알레르기성 염증); 기관지확장증; 및, 폐렴, 비염, 유행성 독감 및 일반적인 감기 등 수많은 급성, 감염성 호흡기 질환에서 관찰된다. 점액의 과분비를 수반하는 많은 호흡기 질환은 기도에서의 염증세포의 존재를 증가시킨다. 이러한 세포들은 이들 세포에 의해 방출되는 염증 매개체에 의한 조직 손상 및 파괴를 통하여 질병들의 병리에 크게 기여한다. 낭포성 섬유증 환자에 유발되는 만성 염증을 통한 이러한 파괴의 한 예로, 호중구(neutrophil)로부터 방출되는 매개체(예를 들어, 골수세포형 과산화효소(myeloperoxidase))는 기도 상피조직의 박리를 유발한다. 포유동물의 기도는 기도 표피세포(배상세포) 및 점막하샘(submucosal gland)에 의해 생성되고, 분비되는 점액의 얇은 층으로 덮여 있다. 천식, COPD, 만성 기관지염 및 낭포성 섬유증 등의 질병에서, 점액의 과분비는 공통적인 손상(common lesion)이다. 과다한 점액은 기도 벽 및 인접한 조직의 장애, 감염의 민감성 및 파괴를 야기할 수 있다. 점액의 주요 구성성분은 분비세포(예를 들어, 배상세포 및 점액세포)에 의해 합성되는 뮤신 당단백질이며, 세포질 막에 결합 된 과립 내에 저장된다. 뮤신은 호흡기, 위장관 및 여성 생식관에의 상피세포에 의해 분비되는 당단백질의 일종이다. 뮤신은 점액의 점탄성(viscoelastic property)을 관장하며, 최소 8개의 뮤신 유전자가 알려져 있다. 미합중국 특허출원 제 10/180,753호(공개번호 제 2003/0013652호)를 참조하라. 점액 과분비 및/또는 점액세포 이상증식에 의한 점액섬모 손상은 기도의 점액에 의한 막힘을 유발시켜, 만성 감염, 기류의 장애를 증진시키고 때로는 사망을 유발한다. 만성 기관지염, 만성 장애성 폐질환, 기관지 확장증, 천식, 낭포성 섬유증 및 세균성 감염 등 많은 기도 질병은 뮤신의 과생성(overproduction)으로 특징지워 진다. 미합중국 특허출원 제 10/180,753호(공개번호 제 2003/0013652호)를 참조하라. 적당한 자극으로, 뮤신 과립은 상기 과립이 세포 주변으로 이동해 원형질막과 융합하여, 내용물의 내강분비(luminal secretion)를 하게 하는 세포외 유출(exocytosis) 과정을 통해 방출된다. 이러한 과정의 명백한 병리 생리학적 중요성에도 불구하고, 뮤신 과립의 세포표면에서의 분비자극과 연관된 세포내 신호기작은 최근에서야 밝혀졌다. 리(Li) 등의 Journal of Biological Chemistry, 276:40982-40990(2001)을 참조하라. 미리스토일화된, 알라닌 풍부 C 키나제 기질(myristoylated alanine-rich C kinase substrate, MARCKS) 단백질은 인간 기관지 상피세포에 의한 점액분비에 필요하다고 여겨진다. MARCKS는 분비과립막 및 액틴세포골격(actin cytoskeleton)의 각기 다른 부위에 결합하여, 수축성의 세포골격과 뮤신 과립간의 물리적 결합을 제공하고, 분비과립을 세포막 상의 도킹(docking) 부위로 유도할 수 있는 역할을 하는 것으로 추정되고 있다. 싱어(Singer) 등의 "A MARCKS-related peptide blocks mucus hypersecretion in a mouse model of asthma", Nature Medicine, 10:193-196(2004)을 참조하라. MANS 펩티드(myr-펩티드 1)은 "미리스토일화된, 알라닌이 풍부한 C-키나아제 기질"이라 불리우는 단백질의 미리스토일화된 N-말단 24개 아미노산 서열로, 일반적으로 "MARCKS 단백질"로 약칭된다. MARCKS의 24개 아미노산 단편, 미리스토일화된 N-말단 서열(MANS) 펩티드는 실험실 조건(in vitro)에서 뮤신 방출을 억제하고, 또한 마우스 천식모델에서 점액 과분비를 막는 것으로 알려졌다. 상기 리(Li) 등 및 싱어(Singer) 등의 문헌을 참조하라. 막을 가로질러 지질층을 통하여 펩티드의 이동을 촉진하는데 있어서 미리스토일화의 중요성은 알려져 있다. 최근의 연구결과는 이러한 중요성을, 비-미리스토일화된(non-myristoylated) 펩티드가 미리스토일화된 펩티드에 비해 세포막을 통과할 수 없음을 보여줌으로써 증명하였다. 하리쉬찬드란(Harishchandran) 등의 "Interation of a Pseudosubstrate Peptide of Protein Kinase C and its Myristoylated Form with Lipid Vesicles..Only the Myristoylated Form Translocates into Lipid Bilayer.", Biochem. Biopys. Acta, 1713: 73-82(2005)을 참조하라.