항-ＣＤ19 항체 및 종양학에서 이의 용도 document_id A220623053376

B 세포 표면 마커(surface marker)는 B 세포 질환이나 질병, 자가면역 질환, 이식거부반응의 치료를 위한 표적으로서 널리 제안되었다. B 세포 표면 마커의 실례는 CD1O, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD72, CD74, CD75, CD77, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85, CD86 백혈구 표면 마커이다. 이들 중에서 특정 마커에 특이적으로 결합하는 항체가 개발되었고, 일부는 질병과 질환의 치료에 시험되었다. 가령, 성숙 B 세포와 이들의 악성 대응물에 특이적인 CD20 세포 표면 분자에 대한 키메라 또는 방사성표지된 단클론 항체(mAb)-기초된 요법은 비-호지킨 림프종에 대한 효과적인 생체내 치료인 것으로 밝혀졌다(Tedder et al., Immunol. Today 15:450-454 (1994); Press et al., Hematology, 221-240 (2001); Kaminski et al., N. Engl. J. Med., 329:459-465 (1993); Weiner, Semin. Oncol, 26:43-51 (1999); Onrust et al., Drugs, 58:79-88 (1999); McLaughlin et al., Oncology, 12:1763-1769 (1998); Reff et al., Blood, 83:435-445 (1994); Maloney et al., Blood, 90:2188-2195 (1997); Maloney et al., J. Clin. Oncol, 15:3266-3274 (1997); Anderson et al., Biochem. Soc. Transac, 25:705-708 (1997)). 항-CD20 단클론 항체 요법은 또한, 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia) 및 다른 면역-매개된 질환의 증상(manifestation)을 개선하는 것으로 밝혀졌다(Silverman et al., Arthritis Rheum., 48:1484-1492 (2002); Edwards et al., Rheumatology, 40:1-7 (2001); De Vita et al., Arthritis Rheumatism, 46:2029-2033 (2002); Leandro et al., Ann. Rheum. Dis., 61:883-888 (2002); Leandro et al., Arthritis Rheum., 46:2673-2677 (2001)). 항-CD22 단클론 항체 LL-2는 화학요법 치료를 받는 급격히 진행되는 재발성 림프종 환자를 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다(Goldenberg U.S. Patent No: 6,134,982, 6,306,393). 항-CD20(IgGl) 항체, RITUXAN™는 성인 면역성 혈소판 감소성 자반증(adult immune thrombocytopenic purpura), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia)과 같은 특정 질환의 치료에 성공적으로 이용되고 있다(Cured et al., WO 00/67796). 이러한 요법의 효능에도 불구하고, 대부분의 급성 림프성 백혈병(ALL) 및 여러 다른 B 세포 악성종양은 CD20을 발현하지 않거나, CD20을 낮은 수준으로 발현하거나, 또는 CD20 면역요법이후 CD20 발현을 상실하였다(Smith et al., Oncogene, 22:7359-7368 (2003)). 게다가, CD20의 발현은 비-호지킨 림프종 환자의 절반 정도만 CD20-지향된 면역요법에 반응하기 때문에, 항-CD20 요법에 대한 반응의 전조가 되지 못한다. 인간 CD19 분자는 전구-B 세포, 초기 발달 단계에서 B 세포(즉, 미성숙 B 세포), 형질 세포로의 말단 분화(terminal differentiation)가 진행된 성숙 B 세포, 악성 B 세포를 비롯한 인간 B 세포의 표면에서 발현된 구조적으로 상이한 세포 표면 수용체이다. CD19는 대부분의 전구-B 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 비-호지킨 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 전림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 통상적인 급성 림프구성 백혈병, 일부 무-급성 림프아구성 백혈병에 의해 발현된다(Nadler et al., J. Immunol., 131:244-250 (1983); Loken et al., Blood, 70:1316-1324 (1987); Uckun et al., Blood, 71:13-29 (1988); Anderson et al., 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984); Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397(1995)). 형질 세포에서 CD19의 발현은 CD19가 다발성 골수종, 형질구종, 발덴스트롬 종양(Waldenstrom's tumor)과 같은 분화된 B 세포 종양에서도 발현될 수 있음을 암시한다(Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102:509-15(1998); Treon et al., Semin. Oncol, 30:248-52(2003)). CD20과 달리, CD19 항원은 항-CDl9 항체가 결합하는 경우에, 더욱 높은 수준으로 발현되고 세포에 의해 내재화되는 것으로 생각되었다. CD19 항원은 또한, 면역요법을 위한 여러 제안된 표적 중의 하나이다. 하지만, 세포 내재화(cellular internalization)로 인한 표적으로서 인지된 이용불가능성은 인간 개체에서 성공적으로 이용될 수 있는 치료 프로토콜(therapeutic protocol)의 개발에 장애를 유발하는 것으로 생각되었다. CLB-CD19 항체(항-CD19 뮤린 IgG2a mAb)는 무흉선(athymic) 생쥐 내에 이식된 인간 종양의 성장을 저해하는 것으로 밝혀졌다(Hooijberg et al., Cancer Research, 55:840-846 (1995)). 다른 연구에서, 단클론 뮤린 항체 FMC63(IgG2a)은 인간 IgGl Fc 영역을 이용하여 키메라화시켰다. 인간 B 세포 림프종을 보유하는 SCID 생쥐(이종간 이식 모형(xenotransplantation model))에 이러한 키메라 항체의 투여는 보체-매개된 세포독성(complement-mediated cytotoxicity) 또는 ADCC를 유도하지 않으면서, 이식된 종양 세포의 현저한 사멸을 결과하였다(Geoffrey et al , Cancer Immunol. Immunother., 41:53-60 (1995)). 종양 이식의 이종간 이식 생쥐 모형을 이용하여 획득된 이들 결과는 인간 환자에서 뮤린 항-CD19 항체를 이용한 연구로 이어졌다. 뮤린 CLB-CD19 항체는 기존의 통상적인 요법(화학요법 또는 방사선요법)에 실패한, 진행성 비-호지킨 림프종으로 진단된 6명의 환자에 투여되었다. 이들 환자들은 225 내지 1,000 ㎎ 범위의 전체 항체 용량이 제공되었다(Hekman et al., Cancer Immunol. Immunotherapy, 32:364-372 (1991)). 항체 주입이후 2명의 환자에서 순환 종양 세포가 일시적으로 감소했지만, 1명의 환자만 2회 주기의 항체 치료이후 부분적인 완화를 달성하였다. 이런 소규모의 난치성 환자로부터 치료 효능에 관한 결론을 도출할 수는 없었다. 이후, 이들 연구자들은 이종간 이식 모형에서, 공액되지 않은 CD20 mAb의 항-종양 효과가 CD19 mAb의 항-종양 효과보다 훨씬 뛰어나다는 것을 입증하였다(Hooijberg et al., Cancer Res., 55:840-846 (1995); Hooijberg et al., Cancer Res., 55:2627-2634 (1995)). 더 나아가, 이들은 CD19와 CD20 mAb를 조합으로 이용하는 경우에, 종양 발생에 대한 부가적인 또는 상승적인 효과를 발견하지 못하였다(Hooijberg et al., Cancer Res., 55:840- 846 (1995)). 이러한 이종간 이식 동물 모형이 인간 개체에서 효능에 대한 불량한 전조 지시자인 것으로 인정되긴 했지만, 이들 동물 연구에서 달성된 부정적인 결과는 나신 항-CD19 항체를 이용한 치료에 대한 흥미를 반감시켰다. 항-CD19 항체-기초된 면역독소(immunotoxin)의 이용은 동등하게 비관적인 결과를 산출하였다. 초기 임상 시험에서, B4 항-CD19 항체(뮤린 IgGl mAb)는 식물 독소 리신(ricin)에 공액되고, 기존의 통상적인 요법에 실패한 다발성 골수종(Grossbard et al., British Journal of Haematology, 102:509-515(1998)), 전행된 비-호지킨 림프종(Grossbard et al., Clinical Cancer Research, 5:2392-2398 (1999)), 난치성 B 세포 악성종양(Grossbard et al., Blood, 79:576-585 (1992))을 앓는 인간 환자에 투여되었다. 이들 시험은 전체적으로, 인간에 B4-리신 공액체를 투여하는 안정성을 증명하였다; 하지만, 결과가 엇갈렸고, 반응 비율이 RITUXAN™을 이용한 임상 시험에 비하여 비관적이었다(Grossbard et al., Clinical Cancer Research, 5:2392-2398 (1999)). 이에 더하여, 상당수의 환자에서 인간 항-생쥐 항체(HAMA) 반응 또는 인간 항-리신 항체(HARA) 반응이 발생하였다. 다른 시험에서, 기존의 통상적인 요법으로 치료를 받은 7명의 저등급 비-호지킨 림프종 환자를 저용량 인터루킨-2의 연속 주입과 조합으로 뮤린 CLB-CD19 항체로 치료하였다(Vlasveld et al., Cancer Immunol. Immunotherapy, 40:37-47 (1995)). 1명의 백혈병 환자에서 부분적인 완화가 관찰되고, 순환 B 세포의 50% 이상의 감소가 관찰되었다. 순환 B 세포 총수는 평가된 5명의 나머지 환자 중에 4명에서 변화가 없었다. 따라서, 인간에서 뮤린 항-CD19 항체와 항-CD19 항체-기초된 면역독소의 치료 평가는 효능을 평가할 수 없는 일화(逸話) 데이터를 산출하였다. 본 발명의 요약 본 발명은 인간 CD19 항원에 결합하는 치료 항체, 바람직하게는, 인간 ADCC를 매개하는 치료 항체를 이용하여, B 세포 악성종양과 같은 인간 개체에서 B 세포 질환을 치료하기 위한 면역치료 조성물과 방법에 관계한다. 본 발명은 IgGl 또는 IgG3 인간 아이소타입의 인간 또는 인간화 항-CD19 항체를 함유하는 약학적 조성물에 관계한다. 적절하게는, 본 발명은 인간 ADCC를 매개하는 IgG2 또는 IgG4 인간 아이소타입의 인간 또는 인간화 항-CD19 항체를 함유하는 약학적 조성물에 관계한다. 또한, 본 발명은 인간 ADCC를 매개하는 IgGl, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 아이소타입의 키메라 항-CD19 항체를 함유하는 약학적 조성물에 관계한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 단클론 인간, 인간화, 또는 키메라 항-CD19 항체를 함유하는 약학적 조성물에 관계한다. 치료 제제(formulation)와 처방(regimen)은 급성 림프성 백혈병(ALL), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 여포성 림프종, 외투 세포(mantle cell) 림프종, 전림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 통상적인 급성 림프구성 백혈병, 일부 무-급성 림프아구성 백혈병을 비롯한, B 세포와 이들의 전구체로부터 유래되는 B 세포 악성종양으로 진단된 인간 개체를 치료하는데 적용된다. 본 발명의 방법은 예로써, 인간 개체에서 CD19-지향된 면역요법을 평가하기 위한 유전자도입 생쥐 모형을 이용하여 실증된다. 한 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 내에 IgGl 또는 IgG3 인간 아이소타입의 단클론 인간 또는 인간화 항-CD19 항체를 함유하는 약학적 조성물을 제시한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 내에 IgGl 또는 IgG3 인간 아이소타입의 단클론 키메라 항-CD19 항체의 치료 효과량을 함유하는 약학적 조성물을 제시한다. 관련된 구체예에서, IgGl 또는 IgG3 인간 아이소타입의 단클론 키메라 항-CD19 항체의 치료 효과량은 1 ㎎/환자 체중 ㎏ 이하이다. 다른 관련된 구체예에서, IgGl 또는 IgG3 인간 아이소타입의 단클론 키메라 항-CD19 항체의 치료 효과량은 2 ㎎/환자 체중 ㎏ 이상이다. 한 측면에 따라, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 내에, 인간 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 매개하는 단클론 인간 또는 인간화 항-CD19 항체의 치료 효과량을 함유하는 약학적 조성물을 제시한다. 다른 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 내에, 인간 항체-의존성 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC) 및/또는 아폽토시스 활성을 매개하는 단클론 키메라 항-CD19 항체를 함유하는 약학적 조성물을 제시한다. 본 발명은 인간 환자에서 B 세포 악성종양을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 순환 B 세포를 고갈시킬 만큼 충분한 양으로, IgGl 또는 IgG3 인간 아이소타입의 단클론 인간 또는 인간화 항-CD19 항체를 병든 인간 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한, 인간 환자에서 B 세포 악성종양을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 순환 B 세포를 고갈시킬 만큼 충분한 양으로, 인간 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 매개하는 단클론 인간 또는 인간화 항-CD19 항체를 병든 인간 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 인간 환자에서 B 세포 악성종양을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 IgGl 또는 IgG3 인간 아이소타입의 단클론 인간 또는 인간화 항-CD19 항체의 치료 효과적 처방을 병든 인간 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에서 B 세포 악성종양을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 인간 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 매개하는 단클론 인간 또는 인간화 항-CD19 항체의 치료 효과적 처방을 병든 인간 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에서 B 세포 악성종양에 기인하는 초기 단계 질병을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 인간 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 매개하는 단클론 항-CD19 항체의 치료 효과적 처방을 병든 인간 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에서 B 세포 악성종양을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 인간 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 매개하는 단클론 항-CD19 항체의 치료 효과적 처방을 병든 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 인간 환자는 이러한 악성 종양에 대한 치료를 이전에 받은 적이 없다. 본 발명의 또 다른 구체예는 인간 환자에서 B 세포 악성종양을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 인간 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 매개하는 단클론 항-CD19 항체의 치료 효과적 처방을 병든 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 B 세포 악성종양은 CD19 양성이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 인간 환자에서 B 세포 악성종양을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 인간 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 매개하는 단클론 항-CD19 항체의 치료 효과적 처방을 병든 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 인간 환자는 순환 혈액 ㎗당 적어도 1의 단핵구 총수를 보유한다. 정의 본 명세서에서, “항체(면역글로불린)”는 단클론 항체(전장 단클론 항체), 다클론 항체, 적어도 2개의 완전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체(가령, 이중특이적 항체), 인간 항체, 인간화 항체, 카멜화(camelised) 항체, 키메라 항체, 단일-사슬 Fv(scFv), 단일-사슬 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, 원하는 생물학적 활성을 보이는 항체 단편, 이황화결합-연결된 Fv(scFv), 항-이디오타입(항-Id) 항체(예로써, 본 발명의 항체에 대한 항-Id 항체 포함), 인트라바디(intrabody), 이들의 에피토프-결합 단편을 의미한다. 특히, 항체에는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 단편, 다시 말하면, 항원-결합 부위를 보유하는 분자가 포함된다. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(가령, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, IgY), 분류(가령, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl, IgA2) 또는 하위분류일 수 있다. 일반적으로, 고유 항체는 2개의 동일한 경쇄(L)와 2개의 동일한 중쇄(H)로 구성되는, 대략 150,000 달톤의 헤테로사량체(heterotetrameric) 당단백질이다. 각 경쇄는 하나의 공유 이황화결합에 의해 중쇄에 연결되지만, 이황화결합 연쇄의 총수는 상이한 면역글로불린 아이소타입의 중쇄 사이에 변한다. 각 중쇄와 경쇄는 또한, 규칙적으로 이격된 사슬내 이황화결합을 보유한다. 각 중쇄는 한 말단에 가변 도메인(VH)을 보유하고, 이후 다수의 불변 도메인을 순차적으로 보유한다. 각 경쇄는 한 말단에 가변 도메인(VL) 및 다른 말단에 불변 도메인을 보유한다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 첫 번째 불변 도메인과 함께 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 함께 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 접촉면(interface)을 형성하는 것으로 생각된다. 이들 항체는 인간, 원숭이, 돼지, 말, 토끼, 개, 고양이, 생쥐 등을 비롯한 임의의 포유동물로부터 유래된다. “가변”은 가변 도메인의 특정 부분이 항체 간에 서열에서 광범위하게 상이하고, 특정 항원에 대한 각 특정 항체의 결합 특이성(binding specificity)을 주도한다는 것을 지시한다. 하지만, 가변성(variability)은 항체의 가변 도메인 전체에 균등하게 분포되지 않는다. 이는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 모두에서 상보성 결정 영역(complementarity determining region, CDR)이라고 하는 분절(segment)에 집중된다. 가변 도메인의 더욱 고도로 보존된 부분은 골격 영역(framework region, FR)이라 한다. 고유 중쇄와 경쇄의 가변 도메인은 각각, 4개의 FR 영역을 포함하고, β-시트 구조를 연결하고 특정한 경우에 이의 일부를 형성하는 루프를 형성하는 3개의 CDR에 의해 연결된 β-시트 배열(configuration)을 상당 부분 채택한다. 각 사슬 내에서 CDR은 이들 FR 영역에 의해 근접하게 유지되고, 다른 사슬로부터 CDR과 함께, 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다(참조: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). 불변 도메인은 항원 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 항원 결합 친화성에 영향을 주고 ADCC에서 항체의 참가와 같은 다양한 작동체(effector) 기능을 보인다. 본 명세서에서, “초가변(hypervariable) 영역”은 항원에 대한 결합을 주도하는 항체의 아미노산 잔기를 의미한다. 초가변 영역은 “상보성 결정 영역” 또는 “CDR”으로부터 아미노산 잔기(가령, 경쇄 가변 도메인 내에서 잔기 24-34(L1), 50-56(L2), 89-97(L3) 및 중쇄 가변 도메인 내에서 31-35(H1), 50-65(H2), 95-102(H3); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)) 및/또는 “초가변 루프”로부터 잔기(가령, 경쇄 가변 도메인 내에서 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 91-96(L3) 및 중쇄 가변 도메인 내에서 26-32(H1), 53-55(H2), 96-101(H3); Chothia and Lesk, J. MoI Biol, 196:901-917(1987))를 포함한다. “골격” 또는 “FR” 잔기는 본 명세서에서 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이고, 키메라, 인간화, 인간, 도메인 항체, 디어바디(diabody), 백시바디(vaccibody), 선형 항체, 이중특이적 항체를 포함한다. 본 명세서에서, “단클론 항체”는 실질적으로 상동한 항체의 개체군으로부터 획득되는 항체를 의미한다, 다시 말하면, 이러한 개체군을 구성하는 개별 항체는 사소한 양으로 존재하는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고 동일하다. 단클론 항체는 고도로 특이적이고, 단일 항원성 부위를 지향한다. 더 나아가, 상이한 결정부위(에피토프)에 대한 상이한 항체를 전형적으로 보유하는 통상적인(다클론) 항체 제조물과 대조적으로, 각 단클론 항체는 항원 상에서 단일 결정부위를 지향한다. 단클론 항체는 이러한 특이성 이외에, 다른 면역글로불린 생산 세포에 의해 오염되지 않은 하이브리도마 세포에 의해 합성된다는 이점이 있다. 대안으로, 단클론 항체는 이러한 단클론 항체를 인코딩하는 중쇄와 경쇄 유전자로 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 세포에 의해 생산될 수도 있다. 수식어“단클론”은 항체의 실질적으로 상동한 개체군으로부터 획득되는 항체 특성을 지시하고, 임의의 특정한 방법으로 항체의 가공을 요구하는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서에서, “단클론”은 항체를 가공하는 방법이 아닌, 임의의 진핵, 원핵 또는 파지 클론을 비롯한 세포의 클론 개체군으로부터 유래되는 항체를 의미한다. 가령, 본 발명에 이용되는 단클론 항체는 Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)에서 처음 기술된 하이브리도마 방법으로 만들어지거나, 또는 예로써, Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)과 Marks et al., J. MoI. Biol., 222:581-597 (1991)에 기술된 기술을 이용한 파지 항체 라이브러리(phage antibody library)로부터 분리를 비롯한 임의의 재조합 DNA 방법(참조: U.S. Patent No. 4,816,567)으로 만들어진다. 이들 방법은 단클론 포유동물, 키메라, 인간화, 인간, 도메인 항체, 디어바디, 백시바디, 선형 항체, 이중특이적 항체를 생산하는데 이용될 수 있다. “키메라” 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 일부분이 특정 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 분류 또는 하위분류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동하고, 사슬의 적어도 하나의 다른 부분이 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 분류 또는 하위분류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동한 항체 및 원하는 생물학적 활성을 보이는 이들 항체의 단편을 의미한다(U.S. Patent No. 4,816,567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 81:6851-6855 (1984)). 본 명세서에서 목적하는 키메라 항체는 비인간 영장류(가령, 비비(baboon), 붉은털원숭이(rhesus) 또는 필리핀원숭이(cynomolgus monkey)와 같은 구세계 원숭이(Old World Monkey))로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 “영장류화(primatized)”항체이다(U.S. Patent No. 5,693,780). 비인간(가령, 뮤린) 항체의 “인간화” 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래되는 최소 서열을 보유하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우에, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터 잔기가 비인간 종(공여자 항체), 예를 들면, 생쥐, 쥐, 토끼, 또는 원하는 특이성, 친화성, 수용력을 보유하는 비인간 영장류의 초가변 영역으로 치환된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 골격 영역(FR) 잔기가 상응하는 비인간 잔기로 치환된다. 더 나아가, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 관찰되지 않는 잔기를 포함할 수도 있다. 이들 변형은 항체 능력을 더욱 가다듬기 위하여 수행된다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로, 2개의 가변 도메인의 거의 전체를 포함하는데, 여기서 초가변 루프의 전체 또는 거의 전체가 비인간 면역글로불린의 초가변 루프에 상응하고, FR의 전체 또는 거의 전체가 인간 면역글로불린 서열의 FR에 상응한다. 특정 구체예에서, 인간화 항체는 면역글로불린, 전형적으로, 인간 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부를 포함한다. 더욱 상세한 내용은 Jones et al., Nature, 321 :522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988); Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)을 참조한다. “인간 항체”는 인간으로부터 유래된 항체 또는 항원 공격에 대한 반응으로 특정 인간 항체를 생산하도록 “조작된” 유전자도입 생물체로부터 획득된 항체이고, 당분야에 공지된 임의의 방법으로 생산될 수 있다. 바람직한 기술에 따라, 인간 중쇄와 경쇄 좌위(locus)의 구성요소가 내생적 중쇄와 경쇄 좌위의 표적된 파괴를 보유하는 배아 줄기 세포주로부터 유래된 생물체의 균주 내로 도입된다. 이러한 유전자도입 생물체는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성할 수 있고, 상기 생물체는 인간 항체-분비 하이브리도마를 생산하는데 이용될 수 있다. 인간 항체는 중쇄와 경쇄가 인간 DNA의 하나이상의 공급원으로부터 유래된 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 항체일 수도 있다. 완전 인간 항체는 유전자 또는 염색체 형질감염 방법, 파지 전시(phage display) 기술, 또는 시험관내 활성화된 B 세포에 의해 형성될 수 있는데, 이들 모두 당분야에 공지되어 있다. “CD19” 항원은 예로써, HD237 또는 B4 항체에 의해 동정된 대략 90 kDa의 항원을 지칭한다(Kiesel et al., Leukemia Research II, 12:1119 (1987)). CD19는 줄기 세포 단계에서부터 형질 세포로의 말단 분화까지 B-계통 세포의 전체 분화 과정에서 세포, 예를 들면, 전구-B 세포, B 세포(미경험 B 세포, 항원-자극된 B 세포, 기억 B 세포, 형질 세포, B 림프구), 여포성 수상돌기 세포에서 관찰된다. CD19는 인간 태아 조직 내에 B 세포에서도 관찰된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항체에 의해 표적되는 CD19 항원은 인간 CD19 항원이다. “항체-의존성 세포-매개된 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)”과 “ADCC”는 비-특이적인 세포독성 세포(가령, 자연 킬러(NK) 세포, 호중구, 대식세포)가 표적 세포 상에 결합된 항체를 인식하고 상기 표적 세포의 용해(lysis)를 유도한다는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 이들 세포는 인간 세포이다. 특정 작용 기전에 한정됨 없이, ADCC를 매개하는 세포독성 세포는 일반적으로, Fc 수용체(FcR)를 발현한다. ADCC를 매개하는 일차 세포, NK 세포는 FcγRIII을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및/또는 FcγRIV를 발현한다. 조혈 세포 상에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 9:457-92 (1991)에 개괄된다. 목적하는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위하여, U.S. Patent No. 5,500,362 또는 5,821,337에 기술된 바와 같은 시험관내 ADCC 측정법이 수행된다. 이들 측정법에 유용한 작동체 세포(effector cell)는 말초혈 단핵 세포(PBMC)와 자연 킬러(NK) 세포이다. 대안으로, 또는 부가적으로, 목적하는 분자의 ADCC 활성은 생체내, 예를 들면, Clynes et al., PNAS (USA), 95:652-656 (1998)에 기술된 바와 같은 동물 모형에서 평가될 수 있다. “보체 의존성 세포독성(complement dependent cytotoxicity)” 또는 “CDC”는 보체의 존재에서 보체 활성화를 개시하고 표적을 용해시키는 분자의 능력을 의미한다. 보체 활성화 경로(complement activation pathway)는 동계 항원(cognate antigen)과 복합된 분자(가령, 항체)에 보체 체계(complement system)의 첫 번째 구성요소(C1q)의 결합에 의해 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위하여, 예로써, Gazzano-Santaro et al., J. Immunol. Methods, 202:163 (1996)에 기술된 CDC 측정이 수행된다. “작동체 세포”는 하나이상의 FcR을 발현하고 작동체 기능을 수행하는 백혈구이다. 적절하게는, 세포는 적어도 FcγRI, FCγRII, FcγRIII 및/또는 FcγRIV를 발현하고 ADCC 작동체 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 실례는 말초혈 단핵 세포(PBMC), 자연 킬러(NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포, 호중구이고, PBMC와 NK 세포가 선호된다. 바람직한 구체예에서, 작동체 세포는 인간 세포이다. “Fc 수용체” 또는 “FcR”은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 지시한다. 바람직한 FcR은 고유 서열 인간 FcR이다. 게다가, 바람직한 FcR은 IgG 항체(감마 수용체)에 결합하는 수용체인데, 여기에는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcγRIV 하위분류의 수용체 및 이들 수용체의 대립형질 변이체(allelic variant)와 택일적으로 절단접합된 형태(alternatively spliced form)가 포함된다. FcγRII 수용체에는 FcγRIIA(“활성화 수용체”)와 FcγRIIB(“저해 수용체”)가 포함되는데, 이들은 세포질 도메인에서 일차적으로 구별되는 유사한 아미노산 서열을 보유한다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인 내에 면역수용체 티로신-기초된 활성화 모티프(ITAM)를 보유한다. 저해 수용체 FcγRIIB는 세포질 도메인 내에 면역수용체 티로신-기초된 저해 모티프(ITIM)를 보유한다(참조: Daeron, Annu. Rev. Immunol, 15:203-234 (1997)). FcR은 Ravetech and Kinet, Annu. Rev. Immunol, 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods, 4:25-34 (1994); de Haas et al., J. Lab. Clin. Med., 126:330-41 (1995)). 앞으로 확인될 것들을 비롯한 다른 FcR은 본 명세서에서 “FcR”에 의해 포괄된다. 상기 용어에는 모계 IgG의 태아로의 전달을 주도하는 신생아 수용체, FcRn이 포함된다(Guyer et al., Immunol, 117:587 (1976); Kim et al., J. Immunol, 24:249 (1994)). “Fv”는 완전한 항원-인식과 결합 부위를 보유하는 최소 항체 단편이다. 상기 영역은 탄탄하게 비-공유 또는 공유 연결된 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 이러한 배열에서, 각 가변 도메인의 3개의 CDR은 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상에서 항원-결합 부위(antigen-binding site)를 한정한다. 집합적으로, 6개의 CDR은 항체에 대한 항원-결합 특이성을 공여한다. 하지만, 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 단지 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반) 역시 비록 전체 결합 부위보다 친화성이 덜하긴 하지만, 항원을 인식하고 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 본 명세서에 기술된 치료에 이용되는 에피토프에 대한 항체의 “친화성”은 당분야에서 널리 공지된 용어이고, 에피토프에 대한 항체의 결합 정도 또는 강도를 의미한다. 친화성은 평균 해리 상수(equilibrium dissociation constant)(KD 또는 Kd), 겉보기 평균 해리 상수(apparent equilibrium dissociation constant)(KD' 또는 Kd'), IC50(경쟁 측정에서 50% 저해를 달성하는데 필요한 양)을 비롯한 당분야에 공지된 다양한 방법으로 측정되고 및/또는 표현된다. 본 발명에서, 친화성은 에피토프에 결합하는 특정한 항체 개체군에 대한 평균 친화성이다. ㎖당 IgG ㎎ 또는 ㎎/㎖의 관점에서 본 명세서에 보고된 KD' 수치는 혈청(또는 혈장) ㎖당 Ig ㎎을 지시한다. 항체 친화성이 본 명세서에 기술된 치료 방법의 적용 또는 본 명세서에 기술된 치료 방법의 선택을 위한 기초로서 이용되는 경우에, 항체 친화성은 치료 이전에 및/또는 치료 동안 측정될 수 있고, 획득된 수치는 인간 환자가 치료에 적합한 후보인 지를 평가할 때 임상의에 의해 이용될 수 있다. “에피토프”는 당분야에 널리 공지된 용어이고, 항체에 특이적인 결합을 나타내는 임의의 화학적 모이어티(moiety)를 의미한다. 또한, “에피토프”는 에피토프를 보유하고, 따라서 항체에 특이적으로 결합하는 모이어티 또는 분자인 항원을 형성할 수 있다. 본 명세서에서, “B 세포 표면 마커”는 여기에 결합하는 항원으로 표적될 수 있는 B 세포의 표면 상에 발현된 항원이다. 전형적인 B 세포 표면 마커는 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD37, CD53, CD72, CD73, CD74, CD75, CD77, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85, CD86 백혈구 표면 마커이다. 특히 주목되는 B 세포 표면 마커는 포유동물의 다른 비-B 세포 조직과 비교하여 B 세포 상에서 우선적으로 발현되고, 전구 B 세포와 성숙 B 세포 모두에서 발현된다. 한 구체예에서, 바람직한 마커는 CD19인데, 이는 프로/전구-B 세포 단계에서부터 말단 분화된 형질 세포 단계까지 B-계통 세포의 전체 분화 과정에서 B 세포 상에서 관찰된다. 본 명세서에서, “항체 반감기”는 투여이후 항체 분자의 평균 생존 시간(mean survival time)의 척도인 항체의 약동학적 특성을 의미한다. 항체 반감기는 예로써, 혈청 또는 다른 조직에서 측정된, 환자의 신체 또는 이의 특정 구획으로부터 공지된 양의 면역글로불린의 50%를 제거하는데 필요한 시간, 다시 말하면, 순환 반감기(circulating half-life)로서 표시될 수 있다. 반감기는 각 면역글로불린 또는 각 면역글로불린 분류마다 상이하다. 전체적으로, 항체 반감기에서 증가는 투여된 항체에 대한 순환 동안 평균 체류 시간(MRT)에서 증가를 결과한다. “아이소타입”은 항체의 범주를 의미한다. 항체의 불변 도메인은 항원에 대한 결합에 관여하지 않지만, 다양한 작동체 기능을 나타낸다. 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 따라, 특정한 항체 또는 면역글로불린은 면역글로불린의 5가지 주요한 분류 중의 하나로 지정될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. 이들 분류는 하위분류(아이소타입), 예를 들면, IgGl(감마 1), IgG2(감마 2), IgG3(감마 3), IgG4 (감마 4), IgA1, IgA2로 더욱 세분된다. 상이한 분류의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각, α, δ, ε, γ, μ로 불린다. 상이한 종류의 면역글로불린의 구조와 3차원 배열은 널리 공지되어 있다. 다양한 인간 면역글로불린 분류 중에서, 인간 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgM만 보체를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 인간 IgGl과 IgG3은 인간에서 ADCC를 매개하는 것으로 알려져 있다. 본 명세서에서, “면역원성(immunogenicity)”은 화합물이 면역 반응(특정 항체의 생산 및/또는 특정 T 세포의 증식 촉진)을 촉진할 수 있다는 것을 의미한다. 본 명세서에서, “항원성(antigenicity)”은 화합물이 항체에 의해 인식되거나, 또는 항체에 결합하고 면역 반응을 유도할 수 있다는 것을 의미한다. 본 명세서에서, “결합 활성(avidity)”은 항체가 항원에 결합하는 전체 결합 강도(즉, 양쪽 항체 전투(antibody arms))의 척도이다. 항체 결합 활성은 당분야에 공지된 임의의 수단을 이용하여, 예를 들면, Gray et al., J. Virol. Meth, 44:11-24. (1993)에 의해 기술된 바와 같은 간접적인 형광 항체의 변형으로, 항원 과잉(antigen excess)에서 항원-항체 결합의 해리를 측정함으로써 결정될 수 있다. “치료”(또는 문법적으로 균등한 용어)는 개체의 질환의 심각도가 감소되거나, 적어도 부분적으로 향상되거나 또는 완화되고 및/또는 적어도 하나의 임상적 증상에서 상당한 완화, 경감 또는 감소가 달성되고 및/또는 질환의 진행에서 저해 또는 지연 및/또는 질병이나 질환의 발병의 예방 또는 지연이 달성된다는 것을 의미한다. 따라서, “치료”(또는 문법적으로 균등한 용어)는 예방과 치료 처방을 모두 의미한다. 본 명세서에서, 특정한 결과를 달성할 만큼 “충분한 양”은 원하는 효과, 선택적으로, 치료 효과(즉, 치료 효과량의 투여에 의한)를 유도하는데 효과적인, 본 발명의 항체 또는 조성물의 양을 의미한다. 가령, “충분한 양”은 B 세포를 고갈시키는데 효과적인 양이다. 본 명세서에서, “치료 효과량”은 개체에 상당한 향상 또는 이익을 제공하는 양이다. 대안으로, “치료 효과량”은 적어도 하나의 임상 증상에서 상당한 완화, 경감 및/또는 감소를 제공하는 양이다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 질환과 연관된 임상 증상은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 더 나아가, 당업자는 상당한 이익이 개체에게 제공되는 한, 이들 치료 효과가 완전하거나 치료 효능이 있을 필요가 없다.