보론함유 소분자 document_id A220623053556

손톱감염(ungual infections) 및/또는 손톱주위감염(Periungual infections)으로 알려진 손톱(nail) 및 발굽(hoof)의 감염증은 피부 과학에서 중대한 문제를 제기한다. 이들의 손톱 및/또는 손톱주위의 감염증은 진균, 바이러스, 효모균, 박테리아 및 기생충 등의 원인에 의해 발생할 수 있다. 손톱진균증(onychomycosis)은 손톱 및/또는 손톱주위의 심한 감염증 중 하나의 예로, 최소 1종의 진균에 의해 발생한다. 손톱 및/또는 손톱주위의 감염증에 대한 현행치료는 일반적으로 다음 3가지 카테고리로 구분할 수 있다: 약제(medicine)의 전신투여; 손톱 또는 발굽의 전체 또는 일부를 수술에 의해 제거 후 노출조직의 국소치료; 또는 손톱 또는 발굽의 적합한 부위에 용량형태(dosage forms) 유지를 위한 붕대사용을 포함하여 통상의 크림, 로션, 겔(gel) 또는 용액의 국소치료(topical application). 이들 감염치료 접근방법은 모두 중요한 결점이 있다. 다음 설명에서는 특히 손톱 및/또는 손톱주위의 항진균 감염증의 현행치료에 관련된 결점에 관한 것이다. 손톱진균증 치료에 쓰이는 항진균제의 장기간에 걸친 전신(경구)투여는 그 네일베드(nail bed)에서 치료효과를 발휘하기 위하여 종종 필요로 한다. 예로서, 그 항진균성 화합물 케토코노졸(ketoconozole)의 경구치료에는 치료혜택을 현저하게 나타내기 전에 6개월간 매일 200-400mg의 투여를 일반적으로 필요로 한다. 이와 같이 장기간에 걸처 용량을 높여 사용하는 전신치료에는 역효과를 현저하게 나타낼 수 있다. 예로서, 그 케토코노졸은 간독성 효과가 있는 것으로 보고되었으며, 여러가지의 시험(testes)에서 역효과가 있기 때문에 혈액 중 테스토스테론(testosterone)의 레벨(levels)을 감소시킨다. 환자의 복약준수성(compliance)에서는 이와 같이 장기간에 걸친 치료, 특히 중대한 역효과가 있는 치료에 대하여 문제점이 있다. 더욱이, 이와 같은 타입의 장기간에 걸친 경구치료가 발굽(hoof)의 진균감염증을 앓고 있는 말(horse) 또는 기타 반추동물(ruminants)의 치료에서는 불편하다. 따라서, 비경구치료와 관련된 위험성(risks)은 이들 치료의 사용에 대한 현저한 저해요인과 상당한 환자의 복약 불이행을 발생시킨다. 또, 그 손톱(nail)의 전체부위 또는 일부 부위를 수술하여 제거한 다음 국소치료에서는 심각한 결점을 가진다. 그 수술과 관련된 통증 및 불쾌감(discomfort)과, 그 손톱 또는 네일베드(nail bed)의 바람직하지 않은 미용(화장)외관(appearance)은 특히 여성환자 또는 육체적인 외모에 더 민감한 여성환자에 대하여 중대한 문제를 나타낸다. 일반적으로, 이와 같은 타입의 치료가 말(horses)등 반추동물에 대해서는 비현실적이다. 국소치료에서도 현저한 문제가 있다. 크림, 로션, 겔(gel)등 국소제형은 치료가 유효한 기간 동안 감염부위와 밀착한 상태에서 약제를 유지할 수 없다. 붕대(bandages)를 사용하여 약제의 흡수를 높힐 목적에서 적합한 부위에 약제저장(drug reservoirs)를 유지하였다. 그러나, 그 붕대는 두께가 두껍고, 귀찮으며, 번거로워 일반적으로 환자의 복약준수성이 빈약(poor)하다. 또, 국소항진균액(topical antifungal solution)을 조성한 친수성 및 소수성필름(film)이 개발되었다. 이들 필름의 제형은 약제와 손톱 사이의 접촉을 향상시키나, 이들의 필름은 밀봉성(occlusive)이 없다. 진균감염증 치료용 국소제제가 일반적으로 사용되어, 네일베드를 통한 확산에 의해 약제를 표적부위(감염 네일베드)에 송달되도록 한다. 손톱(nail)은 화학적 조성과 투과성에 있어서 각질층(stratum corneum)보다 더 유사한 모발(hair)과 같다. 질소(N)는 그 손톱의 주성분으로, 손톱의 단백질성 특성(proteinaceous nature)에서 입증된다. 성숙손톱(mature nail)의 총 지질(lipid) 함량은 0.1~1.0%이다. 그 각질층 지질의 함량은 약 10%w/w이다. 그 손톱이 각질층보다 두께가 100-200배 더 두껍고, 항진균 약제(antigungal drug)를 결합(binding)하여 보유하는 친화성(affinity)과 능력(capacity)이 대단히 높다. 따라서, 약제가 그 손톱을 통해 침투하여 표적부위에 도달하는 경우는 거의 없다. 이와 같은 이유로, 진균감염증의 국소치료는 일반적으로 효과가 없었다. 침투 또는 침투촉진제(enhancers)로 알려진 화합물은 약리활성제에 대한 피부 또는 기타 체막(body membranes)의 투과성을 증가시키는 기술분야에서 공지되었다. 그 투과성을 증가시킴으로써 그 약제가 피부를 통해 투과하여 혈류에 유입하는 속도를 증가시킨다. 침투촉진제는 그 피부를 통한 약제의 불투과성(impermeability)을 극복하는데 성공하였다. 그러나, 그 피부의 두께가 엷은 각질층은 약 10-15개의 세포(cells) 두께로 기층(basal layer)에서 피부표면 방향으로 이동하는 세포(cells)에 의해 자연적으로 형성된 것으로 손톱(nails)보다 침투가 더 용이하다. 더욱이, 공지된 침입촉진제가 손톱조직을 통해 약제 이행을 용이하게 하는데 유용하다는 것은 입증된 바 없었다. 8-히드록시퀴놀린 및 알킬벤젠술폰산의 금속킬레이트를 함유한 세균감염증 및 진균감염증 제어용 항진균제 조성물은 마이크로셀(micro-cells)의 리피드층(lipid layers)을 침투하는 친유성기(olephilic group)의 침투능력(atility to penetrate)을 증대시키므로 유효한 것으로 나타내었다. 그러나, 그 화합물(compounds)은 피부의 각화층(cornified layer) 또는 각질층을 통해 의약적으로 활성인 항진균성을 갖도록 하는 항진균성 능력을 유효하게 증가시키지 않았다. 다음 특허 문헌을 참조할 수 있다:USP 4,602,011(West 등, 1986.7.22);USP 4,766,113(West 등, 1988.08.23) 따라서, 그 손톱을 유효하게 침투할 수 있는 화합물(compounds)이 이 기술분야에서 필요로 한다. 또, 손톱 및/또는 손톱주위의 감염증을 유효화게 치료할 수 있는 화합물이 이 기술분야에서 필요하다. 본 발명에 의해 상기 필요성과 기타의 필요성을 아래에서 구체적으로 설명한다.