허혈 또는 허혈 재관류에 의해 발생하는 심기능 장해 혹은심근 장해의 예방 또는 치료제 document_id A220623053574

허혈 또는 허혈 재관류(再灌流)에 의해 야기되는 질환으로서는, 특히 심근경색이나 협심증 등의 급성 관(冠)질환에 의해 발생되는 심질환 이벤트나 심장사가 알려져 있지만, 그 예후가 불량인 경우가 적지 않다. 이들 질환에 대한 약물 치료는, 혈압 컨트롤, 혈전 용해 등 혈행 동태의 컨트롤이나 그 확보에 한정되고, 심장 혹은 심근을 보호하기 위한 근본적인 치료약이 없는 것이 현상이다. 일본인의 관동맥 질환은 해마다 증가하여, 허혈성 심질환에 대한 일본의 수술 건수는 2000년도에는 2만례를 넘었다. 허혈성 심질환에 대한 관혈행 재건의 방법에는 내과적 치료법인 경피적 관동맥 형성술(PTCA)과 외과 수술에 의한 관동맥 바이패스술(CABG)이 있다. 그 목적은 심근 경색에의 진전 및 돌연사의 예방, 생명 예후의 개선이다. PTCA에 의한 재관류 요법은 유효하다고 되어 있지만, 조기에 재협착, 재경색이 발현하는 것이 많다. 말기적 허혈성 심근증에 이르면 심장 이식이 적응이 되지만, 일본에서는 이식의 적응은 매우 어렵고, 세계적으로도 심 이식에서의 도너 부족은 심각하다. 현재의 약물 요법으로서는 허혈성 심질환의 원인이 되는 고혈압증, 고지혈증 또는 동맥경화증에 대한 치료약인 칼슘 길항제나 앤지오텐신(angiotensin) 수용체 길항제와 같은 강압제, HMG-CoA 환원 효소 저해제와 같은 고지혈증 치료제 등을 투여하여, 관동맥의 협착이나 폐색을 예방하는 시도가 이루어지고 있다. 그러나, 이러한 약물 요법은 확실한 유효성을 찾아낼 수 없는 실정에 있다. 또한, 심부전에 이른 경우에는, 강심제 등이 유효하다고 알려져 있지만, 심근의 일량을 증가시키고, 효과는 일시적이라고 알려져 있다. 따라서, 급성 심근경색이나 부정맥 등으로 급성관질환에 이른 경우의 유효한 치료약은 없고, 조기 재관류의 실행에 더하여, 심근을 보호하는 약제에 의한 개입이 필요하다고 알려져 있다. 그러나, 조기 재관류의 실행에 있어서는 허혈 시간이 지연되어 심근 세포의 장해가 명확하게 된 시점에서 재관류를 행하면, 심근 장해를 수복하기는 커녕, 오히려 악화시키는 일이 있다(재관류 심근 장해). 그 때문에, 허혈 또는 허혈 재관류에 의한 장해를 어떻게 예방하는가 하는 문제가 많은 주목을 받고 있다. 이러한 허혈이나 허혈 재관류에 의한 심장에서의 장기 장해의 원인으로서 세포내 ATP 결핍설, Ca 과부하설이나 프리 라디칼설이 종래부터 널리 주창되고 있다. 또한, 심장판막증에 대한 판치환술 또는 판형성술, 선천성의 심이상(심실성 중격 결손증, 심방중격 결손증, 폐동맥 협착증 등)의 치료에는, 인공 심폐하 체외 순환을 이용한 개심술이 행해진다. 이 개심술 중에 심근은 산소 결핍 상태에 빠지기 때문에, 심근 괴사를 방지하기 위해서 수술 시간이 제한된다. 또한, 개심술 부하 혹은 개심술 후의 혈액 재개에 의한 장해(허혈 재관류 장해)에 의해, 중증 부정맥이나 심 수축력의 저하(심부전 상태)를 초래하기 때문에, 항부정맥제나 강심제 등의 투여가 필요하고, 집중 치료실에서의 엄격한 관리의 필요성이 개심술의 큰 문제가 되고 있다. 최근, 알도오스 환원 효소 저해제인 조폴레스태트(zopolrestat)가, 당뇨병성 심근증 환자의 심기능을 개선했다는 보고가 있었다(Johnson BF : Diabetes Care 27,448,2004). 그러나, 조폴레스태트는 간장해 등의 부작용 발현 때문에 그 후 개발이 중지되었다. 한편, 본 출원인 회사에서 발견된 (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복스아미드(일반명 : 피대러스태트(fidarestat), 개발 코드 : SNK-860)는 강력한 알도오스 환원 효소 저해 작용을 가지고, 장기간에 걸친 복용에서도 높은 안전성을 가지는 화합물로서 개발되어, 현재, 당뇨병성 신경장해 치료약으로서 세계적으로 임상 시험이 진행되고 있다. 피대러스태트에 대해서는, 일본국 공개특허공고 소61-200991에 당뇨병성 신경장해에 대한 용도가, 일본국 공개특허공고 평6-135968에는 노화에 따른 제(諸) 질환에 대한 용도가, 일본국 공개특허공고 평7-242547에는 당뇨병성 단순 망막증에 대한 용도가, 일본국 공개특허공고 평8-231549에는 당뇨병성 각막증에 대한 용도가 기재되어 있다. 또한, 유사 구조를 가지는 하이단토인 유도체에 대해서는, 일본국 공개특허공고 평4-173791에 순환기계 질환에 대한 용도가 기재되어 있지만, 공개 기보 2006-500058에 보고되어 있는 바와 같이, 피대러스태트에는 이와 같은 약리 작용은 없다. [특허문헌 1] 일본국 공개특허공고 소61-200991 [특허문헌 2] 일본국 공개특허공고 평6-135968 [특허문헌 3] 일본국 공개특허공고 평7-242547 [특허문헌 4] 일본국 공개특허공고 평8-231549 [특허문헌 5] 일본국 공개특허공고 평4-173791 [비특허문헌 1] Johnson BF : Diabetes Care 27,448,2004 [비특허문헌 2] 공개 기보 2006-500058