비구아니드 및 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 신규의약학 제형 document_id A220623053581

혈액에서의 약의 치료적 수준을 유지하고 환자의 불이행으로 인한 약물의 복용량을 놓친 경우의 부작용을 최소화하기 위하여 제어 및 서방성 약학 제형을 제공하기 위해 많은 기술들이 사용되었다. 예를 들어, 반투막으로 둘러싸인 삼투성 활성 약물 코어(core)를 지니고 있는 서방성 정제들이 기술되어 왔다. 이러한 정제들은 위액이나 장액 등의 체액의 수성 성분이 코팅막을 투과하거나 활성성분을 용해시키도록 함으로써 그 결과된 액물 용액이 코팅막의 통로를 통해 방출되도록 함으로써 작동한다. 다른 방법으로, 만약 활성성분이 상기 투과하는 체액에 용해되지 않는 경우, 이는 히드로젤과 같은 팽창제에 의해 통로를 통과하게 된다. 이러한 삼투압성 정제 방식의 대표적인 일부 예는 미국특허 제 3,845,770호: 3,916,899호 4,034,758호 4,077,407호 및 4,783,337호에서 찾아볼 수 있다. 미국특허 제 3,952,741호는 활성제는 막의 약한 부분이 터지거나 파열되기에 충분한 압력이 막 안에서 발생하였을 때에만 반투과성 막으로 둘러싸인 코어로부터 방출되도록 하는 삼투장치에 대해 기술하고 있다. 상기 인용 특허들에서 설명된 삼투장치는 활성 성분의 방출을 더욱 잘 제어하기 위한 노력의 일환으로 여러 번에 걸쳐 개량되었다. 예를 들어, 미국특허 제 4,777,049호와 4,851,229호는 코어를 둘러싸고 있는 반투성 벽을 포함하는 삼투압성 투여 형태에 대해 기술하고 있다. 이 코어는 활성성분과 조절제를 포함하고 있는데 조절제는 활성성분이 단속 방식으로 (pulsed manner) 반투막의 통로를 통해 빠져나가도록 한다. 추가의 개량으로는 활성 코어를 둘러싸고 있는 반투막을 조절하는 것을 포함하는데, 예를 들면 막을 형성하는 성분의 비율을 조정하는 것으로, 이러한 예는 미국특허 제 5,178,867호, 4,587,117 호와 4,522,625호에 기술되어 있으며 활성 코어를 둘러싼 코팅 수를 증가시키는 추가의 개량예는 미국특허 제 5,650,170호와 4,892,739호에 기술되어 있다. 항 메트포르민 염산염과 같은 항고혈당 약물을 사용하는 특정한 방출제어형 또는 서방성 제형은 투여형태에서부터 약물의 방출을 조절하기 위한 발포제나 젤화제의 사용으로만 제한되어 왔다. 이러한 제한적인 연구의 예는 WO 96/08243의 교시와 브리스톨 마이어 스큅(Bristol-Myers Squibb Co.)에서 시판되는 방출제어형 메트포르민 HCl인 GLUCOPHAGETM XR 생성물 삽입체를 들 수 있다. 티아졸리딘디온 유도체는 미국특허 제 4,687,777호에 기술되어있다. 병용 요법에서의 이러한 화합물의 치료적 가치는 미국특허 제 5,859,037; 5,952,356: 5,965,584; 6,150,384 그리고 6,172,090호에서 더욱 기술되어 있다. 그러나, 위의 특허 중 어느 것도 본 발명으로 인한 제형의 이점에 대해 기술하고 있지 않다. 항고혈당 약물과 티아졸리딘디온 유도체의 조합을 포함하는 약학적 제형은 당해 분야에 제안되어 왔다. 예를 들어, EPO 0 749 751 (참조로 포함되어 있음)는 인슐린 민감성 인핸서(enhancer)를 포함하는 약학적 조성물에 대해 기술하고 있는데, 이는 다른 당뇨병 치료제와 배합된 티아졸리딘디온 화합물일 수 있다. 보다 자세하게는, EPO 0 749 751는 바람직한 인슐린 민감성 인핸서는 피오글리타존으로서, 이는 메트포르민, 펜포르민, 또는 부포르민과 같은 다른 당뇨병치료제와 결합할 수 있으며, 이후 이러한 약물은 통상적으로 사용하는 첨가물과 조합 (혼합하거나 또는 코팅)되어 쓴맛을 차단하거나 지속적인 방출을 이끌어 낼 수 있다. 항고혈당 약물과 티아졸리딘디온 유도체의 조합의 또 다른 예는 미국특허 제 6.011,049호 (본 명세서에서 참조문헌으로 포함)에 기술되어 있다.이 특허는 피오글리타존이나 트롤리타존과 메트포르민을 포함하는, 삼투펌프나 스킨패치와 같은 서방형태의 단일 약학적 조성물에 대해 기술하고 있다. 항고혈당 약물과 티아졸리딘디온 유도체의 조합의 또 다른 예는 미국특허 제 6,524,621호 6,475,521호 6,451,342호 및 6,153,632호 및 PCT 특허출원 제 WO 01/3594호와 WO 01/ 3594호에서도 다루고 있고 이들은 본 발명의 참조문헌에 포함되어 있다. WO 99/47125와 미국특허 제 6,099,862호 역시 항고혈당 약물이나 저혈당 약물을 포함하는, 속방성 코팅을 한 메트포르민 삼투성 정제에 대해 기술하고 있다. 선행 기술들은 항고혈당 화합물과 티아졸리딘디온 유도체를 포함하는 약학 제형에 대해 다루었으나, 본 발명은 선행 기술에 비해 수많은 이점을 제공하고 있으며 이는 아래에 기술되어 있다.