조제유-수유 영아에서 전신 염증을 치료, 예방 또는감소하기 위한, 장쇄 다중불포화 지방산과 병용되는락토바실러스 람노수스 ＧＧ의 용도 document_id A220623053583

염증성 응답은 신체가 감염제, 항원 감염, 또는 물리적, 화학적 또는 외상 손상에 의한 침윤 후에 항상성을 회복시키고 유지하기 위한 시도이다. 국소 염증은 특정 영역에 포함되어, 발적, 종창, 열 및 통증 등을 비롯한 여러가지 증상을 나타낼 수 있다. 염증성 응답은 일반적으로 상해에 대한 건강한 응답이라고 여겨지지만, 적절하게 조절되지 않는 경우에는 면역계가 바람직하지 않은 생리적 응답을 제공하게 되는 경우가 있다. 이러한 상황에서, 신체의 정상적인 보호성 면역계는 건강한 조직을 이것이 감염되거나 다소 비정상적인 것과 같이 처리하여 자신의 조직에 손상을 일으킨다. 별법으로, 상해가 있는 경우, 염증성 응답은 이것이 직면하고 있는 위협과의 균형을 무너뜨릴 수 있다. 이러한 염증성 응답은 상기 작용제 자체에 의한 것보다 신체에 더 많은 손상을 야기할 수 있다. 염증성 응답은 부분적으로 프로-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인과 소염성 사이토카인 둘다의 발현 증가가 나타나는 것으로 밝혀진 바 있다. 사이토카인은 면역학적 응답과 염증성 응답의 조화 및 특정 면역 세포 집단들 사이의 소통과 관련된 저분자량의 생물학적 활성 단백질이다. 호중구, 단핵구 및 림프구 등을 비롯하여 이러한 유형의 수많은 세포가 상해 부위에 이들의 수가 많아서 발생하는 염증성 반응 동안 주요 공급원으로서 사이토카인을 생성한다. 염증성 부위에서 생성된 사이토카인이 염증성 응답에 영향을 주는 메카니즘이 다수 존재한다. 그러나, 소염성 사이토카인이 프로-염증성 응답에 성공적으로 대응하지 못하는 경우에는 제어되지 않는 전신 염증이 발생할 수 있다. 국소 염증과는 달리, 전신 염증은 신체 전체에 퍼진다. 이러한 유형의 염증은 특정 부위에서의 국소 염증을 포함할 수 있지만, 발열, 오한, 피로 또는 활력 상실, 두통, 식욕 상실 및 근육 경직 등을 비롯한 일반적인 "인플루엔자-유사(flu-like)" 증상과도 관련이 있을 수 있다. 전신 염증은 단백질 분해, 이화작용 및 대사항진을 초래할 수 있다. 결과적으로, 근육, 심장, 면역계 및 간 등과 같은 필수 장기의 구조 및 기능이 저하될 수 있고, 다수 장기의 기능부전 및 사망에 이를 수 있다. [Jeschke, et al., Insulin Attenuates the Systemic Inflammatory Response to Thermal Trauma, Mol. Med. 8(8):443-450 (2002)]. 전신 염증의 메카니즘을 이해하는데 많은 진보가 있었지만, 이 장애로 인한 사망률은 여전히 허용할 수 없는 수준으로 높은 실정이다. 종종, 사이토카인 응답이 프로-염증성인지 또는 소염성인지의 여부는 임의의 특정 시간에 장 내강에서 콜로니화하는 개개의 미생물들의 균형에 따라 달라진다. 장관의 점막 표면이 매우 커다랗고 복잡하며 활동적인 집단의 미생물들로 콜로니화된다는 것은 공지되어 있다. 장내 미생물총의 조성은 소화관 뿐만이 아니라, 상피 점막 층, 음와(陰窩)의 심부 점막 층 및 점막 상피 세포의 표면 등과 같은 여러가지 미소 서식환경에 따라서도 달라진다. 특정 콜로니화는 내강의 이용가능한 분자, 점막 상태, 및 숙주-미생물 상호작용과 미생물-미생물 상호작용 등을 비롯한 외부 및 내부 인자에 따라 달라진다. [Murch, S. H., Toll of Allergy Reduced by Probiotics, Lancet, 357:1057-1059 (2001)]. 이들 미생물이 장의 미생물총을 구성하며, 이것들은 면역 응답에 적극적으로 관여한다. 상기 미생물과 상피는, 이들 양쪽 파트너에게 상호 이로운 관계의 조건 (공생) 또는 한쪽 파트너에게는 이롭지만 다른쪽 파트너에게는 해가 없는 조건 (편리공생)으로 상호작용한다. [Hooper, et al., How Host-Microbial Interactions Shape the Nutrient Environment of the Mammalian Intestine, Annu. Rev. Nutr. 22:283-307 (2002)]. 사실, 장내 미생물총과 장내 점막의 다양한 집단의 세포 사이에 강력한 상호영향 또는 "교차-소통(cross-talk)"이 있음을 보여주는 상당한 증거가 나타나고 있다. [Bourlioux, et al., The Intestine and its Microflora are Partners for the Protection of the Host: Report on the Danone Symposium "The Intelligent Intestine," held in Paris, June 14, 2002, Am. J. Clin. Nutr. 78:675 (2003)], [Hooper, L.V. ＆ Gordon, J.I., Commensal Host-Bacterial Relationships in the Gut, Sci. 292:1115 (2001)], [Haller, et al., Non-Pathogenic Bacteria Elicit a Differential Cytokine Response by Intestinal Epithelial Cell/Leucocyte Co-Cultures, GUT 47:79 (2000)], [Walker, W.A., Role of Nutrients and Bacterial Colonization in the Development of Intestinal Host Defense, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 30:S2 (2000)]. 추가로, 장에 존재하는 미생물총은 성인에서 국소 수준과 전신 수준 둘다로 특정 면역 응답을 촉발하는 것으로 밝혀진 바 있다. [Isolauri, E., et al., Probiotics: Effects on Immunity, Am. J. Clin. Nutr. 73:444S-50S (2001)]. 영아에서 장의 미생물총은 성인의 경우보다 훨씬 덜 발생한다고 알려져 있다. 성인 인간의 미생물총은 1013개 초과의 미생물 및 거의 500 종으로 이루어지며 이들 중 일부는 해롭고 일부는 이로운 반면, 영아의 미생물총은 절대적 수 뿐만이 아니라 종의 다양성 둘다에서 상기 미생물의 겨우 일부만을 함유한다. 영아는 무균 상태의 장을 가지고 태어나지만, 산도(産道), 이들의 초기 환경, 및 이들이 섭취하는 물질로부터 장내 세균총을 획득한다. 초기 신생아 시기에는 장의 미생물총 집단이 매우 불안정하기 때문에, 영아의 장이 해로운 박테리아와 이로운 박테리아 사이의 섬세한 균형을 유지하기는 종종 어렵고, 이에 따라 면역계는 정상적으로 기능하는 능력이 떨어진다. 조제유-수유 영아의 장과 모유-수유 영아의 장에 존재하는 박테리아 종에 있어서의 차이로 인해 조제유-수유 영아가 이러한 균형을 유지하기란 특히 어려운 일이다. 모유-수유 영아의 변은 주로 비피도박테리움(Bifidobacterium)을 함유하며, 덜 통상적인 기여자로서는 스트렙토콕쿠스(Streptococcus) 및 락토바실러스(Lactobacillus)를 함유한다. 반대로, 조제유-수유 영아의 미생물총은 보다 다양하여, 비피도박테리움 및 박테로이데스(Bacteroides) 뿐만이 아니라 병원성이 더 강한 종인 스타필로콕쿠스(Staphylococcus), 에쉐리히아 콜라이(Escherichia coli) 및 클로스트리디아(Clostridia)도 함유한다. 모유-수유 영아 및 조제유-수유 영아의 변에서는 비피도박테리움의 종도 다르다. 인간 젖 중 단백질의 더 낮은 함량 및 상이한 조성, 인간 젖 중 더 낮은 인 함량, 인간 젖 중 올리고당의 고도의 다양성 및 모유 중 면역 기능을 갖는 수많은 체액성 및 세포성 매개자 등을 비롯한 각종 인자가 모유-수유 영아 및 조제유-수유 영아의 상이한 대변 세균총에 대한 원인으로서 제안된 바 있다. [Agostoni, et al., Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-374 (Apr. 2004)]. 조제유-수유 영아의 미생물총이 매우 불안정하고 장의 미생물총이 주로 장 면역의 자극에 관여하기 때문에, 조제유-수유 영아에서는 염증성 질병이 더 쉽게 발생한다. 만성 폐 질환, 뇌실주위 백질연화증, 신생아 수막염, 신생아 간염, 패혈증 및 괴사성 소장결장염 등을 비롯하여 영아에게 영향을 미치는 주요 질병 중 많은 것들이 염증 유발 성질을 갖는다. 특정 질환에 따라, 수반되는 염증은 폐, 뇌, 간 또는 장 등과 같은 특정 장기에서 발생할 수도 있고, 또는 상기 염증이 사실상 전신적인 염증 유발 성질을 가질 수도 있다. 예를 들어, 만성 폐 질환은 폐 내부 조직에 염증을 일으키는 반면에 신생아 수막염은 뇌 및 척수 내층의 염증을 수반한다. 뇌실주위 백질연화증은 발생 중인 뇌에서 뇌실주위 영역에 대한 염증성 손상으로 인해 야기된다. 괴사성 소장결장염은 장에서 장의 일부 또는 전체를 파괴할 수 있는 염증을 일으키고, 신생아 간염은 영아기 초반에 발생하는 간 염증을 수반한다. 전신 염증성 응답 증후군이라고도 알려져 있는 패혈증은 혈류가 독소-생성 박테리아로 극도로 감염되어 초래되는 중증 질병이며, 혈류 중 병원체의 존재가 전신에 걸쳐 염증성 응답을 촉발한다. 조산아 및 위독한 영아 또한 장 면역의 발달 및 전신 염증 예방의 측면에서 심각한 도전을 받게 된다. 조기분만아 또는 위독한 영아는 종종 즉시 무균 인큐베이터로 옮겨지는데, 여기서 이들은 건강한 만기아가 일반적으로 노출되는 박테리아 집단에 노출되지 않은 상태로 유지된다. 이것은 천연 콜로니화 과정을 지연시키거나 손상시킬 수 있다. 이들 영아는 또한 종종 영아의 장관을 콜로니화하고자 시도하는 편리공생 박테리아를 사멸시키는 넓은 스펙트럼의 항생체 치료를 받는다. 추가로, 이들 영아는 종종 모유가 아닌 영아용 조제유를 통해 영양을 공급받는다. 이들 인자 각각은 영아의 장 미생물총의 부적당한 발생을 초래하여, 생명을 위협하는 전신 염증을 야기하거나 촉진시킬 수 있다 . 조제유-수유 영아에서 이로운 미생물에 의한 장 콜로니화를 조장하기 위한 한가지 방법은 프로바이오틱 박테리아의 투여를 통한 것이다. 프로바이오틱 박테리아는 숙주의 건강에 이로운 효과를 발휘하는 살아있는 미생물이다. 건강한 장의 정상적인 서식자인 락토바실러스 종 및 비피도박테리움 종이 통상의 프로바이오틱 종이다. 불행하게도, 프로바이오틱 보충이 영아에게 미치는 임상 효과에 대한 연구는 거의 공개되지 않았다. [Agostoni, C, et al., Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-374 (2004)]. 프로바이오틱이 영아에서 장 염증을 조절하고 다른 장기로의 염증성 응답 전파를 변경시키는 능력에 대하여는 훨씬 더 알려진 바 없다. 프로바이오틱이 영아에서 미치는 효과에 관한 연구 결과는 논쟁의 여지가 있다. 예를 들어, 1994년의 연구는 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) 및 스트렙토콕쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus)가 보충된 표준 영아용 조제유의 투여가 위약 투여시에 비해 병원성 설사의 유병률을 줄인다고 결론을 내렸다. [Saavedra, J., et al., Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to Infants in Hospital for Prevention of Diarrhea and Shedding of Rotavirus, Lancet 344:1049-49 (1994)]. 그러나, 이와는 반대로, 1999년 연구에서는 비피도박테리움이 단독으로 보충되거나 스트렙토콕쿠스 써모필루스와 함께 보충된 영아용 조제유는 설사의 에피소드에 보호 효과가 없다고 보고되었다. [Phuapradit, P., et al., Reduction of Rotavirus Infection in Children Receiving Bifidobacteria-Supplemented Formula, J. Med. Assoc. Thai. 82:S43-48 (1999)]. 베르살로빅(Versalovic) 등의 미국 특허 출원 제20040208863호는 소염 활성을 가지며 락트산 박테리아로부터 분비되는 화합물에 관한 것이다. 상기 명세서는 프로-염증성 사이토카인 생성 억제에 있어서 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) GG (LGG)의 용도를 기재한다. 그러나, 상기 참조문헌은 성인 모델에 대해 초점을 맞추고 있으며, 그 발명이 영아에게 이롭다고 개시하거나 시사하지는 않는다. 앞서 설명한 바와 같이, 영아의 장 및 면역계는 성인의 것과 전혀 다르다. 영아의 장과 성인의 장 사이에는 박테리아 집단 및 종이 너무도 상이하고, 이들 2가지 집단의 면역계 성숙도에 있어서의 차이도 크기 때문에, 영아에서 동일한 결과가 달성될 것이라고 예측할 수는 없다. 비달(Vidal) 등의 미국 특허 출원 제20040147010호는 인간의 GI관, 뼈, 피부, 눈, 귀, 폐 및 구강에서의 박테리아 매개된 질환과 관련이 있는 염증 과정을 감소시키거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 락트산 박테리아-유래 리포테이코산 (LTA)의 투여 및/또는 LTA-생성 락트산 박테리아의 투여를 포함한다. 상기 명세서는 또한 상기 조성물이 신생아 시기 동안의 박테리아 콜로니화 및 감염을 변형시킬 수 있음을 기재한다. 비달의 명세서에 기재된 박테리아 균주는 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus) 및 락토바실러스 존소니이(Lactobacillus johnsonii)였다. 비달은 LGG의 사용에 관하여는 지시하지 않았다. 사실, 비달은 "그람-양성 박테리아로부터의 LTA는 박테리아 균주에 따라 매우 다양한 결과를 보여준다"고 개시한다. [비달의 명세서, p. [0006]]. 따라서, 락토바실러스 아시도필루스 및 락토바실러스 존소니이가 상기 검정에서 이용된 성인 결장 세포주에서 소염 효과를 일으켰다는 것만으로 모든 락토바실러스 종이 그럴 것이라고 추측해서는 안된다. 비달은 추가로 특정 종의 박테리아에서 유래된 LTA가 면역 세포에 대하여 소염 효과가 아닌 프로-염증성 효과를 매개한다고 개시한다. (비달의 명세서, p. [0005]). 따라서, 박테리아 종에 따라서 LTA가 프로-염증성일 수도 있고 소염성일 수도 있기 때문에, 비달의 개시내용은 구체적으로 기재한 종으로만 제한된다. 비달은 간행된 논문에서 "(상이한 박테리아 종에서 유래된) LTA의 생물학적 활성은 예측될 수 없다"는 것을 인지하였다. [Vidal, et al., Lipoteichoic Acids from Lactobacillus johnsonii Strain La1 and Lactobacillus acidophilus Strain La1 Antagonize the Responsiveness of Human Intestinal Epithelial HT29 Cells to Lipopolysaccharide and Gram-Negative Bacteria, Infect. Immun. 70:2057-2064 (2002)]. 상기한 참조문헌을 기초로 할 때, 지금까지는 LGG가 영아 면역계에 미치는 효과가 개시된 바 없다. 영아의 장과 면역계는 성인의 것과 비교할 때 근본적으로 커다란 차이가 있다. 따라서, 성인 대상체 또는 성인 세포주 위주의 연구는 LGG가 영아에게 미치는 효과를 평가하는데 유용하지 못하다. 이전에는, LGG가 조제유-수유 영아에 전신성 면역 효과를 발휘한다는 것이 밝혀진 바 없다. 또한, 조제유-수유 영아에서의 LGG 보충이 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 전신 염증을 예방하거나 감소시킨다는 것도 밝혀진 바 없다. 따라서, LGG의 투여를 포함하는, 조제유-수유 영아에서의 전신 염증 감소 또는 예방 방법을 제공하는 것은 이로운 일이다. 발명의 요약 따라서, 간단하게 설명하면, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 전신 염증의 치료, 예방 또는 감소용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 신규 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 감소하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 위장관, 간, 혈장, 폐 및 뇌로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 장기의 염증 감소 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 장 점막의 물리적 손상 감소 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 조제유-수유 영아에서 1종 이상의 프로-염증성 사이토카인 또는 케모카인의 전신 방출 감소 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 조제유-수유 영아에서의 밀로퍼옥시다제 (MPO)의 전신 방출 감소 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 1종 이상의 장쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA)과 병용되는 LGG의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 의해 달성되는 것으로 밝혀진 여러가지 이점 중 하나는 조제유-수유 영아에서 전신 염증을 감소시키거나 예방한다는 것이다. 추가로, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 모유-수유 영아의 경우와 유사한 수준으로 전신 염증을 감소시키거나 예방한다. 본 발명은 위장관, 간, 혈장, 폐 및 뇌에서 염증을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 또다른 이점은 조제유-수유 영아에서 장 점막의 물리적 손상을 예방하거나 감소시킨다는 점이다. 추가로, 본 발명은 조제유-수유 영아에서 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 인터루킨-1β (IL-1β), IL-6, IL-18 및 성장-관련 종양유전자 (GRO/KC) 수준 등을 비롯한 각종 프로-염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출을 감소시키거나 예방한다. 본 발명이 영아에서의 염증 상태를 개선시키는데 이용될 수 있기 때문에, 유해한 감염 또는 질병의 개시를 예방할 수도 있다.