운동 장애와 다른 ＣＮＳ 증상의 치료에 이용되는 도파민수송체 저해물질 document_id A220623053627

운동 장애는 하나이상의 군 또는 근육 군이 관여하는 신경학적 장애이다. 운동 장애는 상당한 인구에서 발병하고 무능(disability) 및 고통(distress)을 유발한다. 운동 장애에는 파킨슨씨병, 헌팅턴 무도병, 진행성 핵상 마비, 윌슨병, 뚜렛 증후군, 간질, 지발성 이상운동증과 다양한 만성적 진전, 틱, 근육긴장이상 등이 포함된다. 임상적으로 관찰되는 상이한 운동 장애는 뇌의 동일하거나 유사한 부위로 추적될 수 있다. 가령, 기저 핵(basal ganglia)(뇌의 반구에서 심부에 세포의 대규모 집단)의 비정상은 다양한 운동 장애에서 원인 인자로서 추정된다. 파킨슨씨병은 노령 인구에서 발병률이 증가하고 있는 운동 장애이다. 파킨슨씨병은 미국에서 60세 이상의 인구 중에서 대략 1%에서 발병하는 노령기 무력 질환이다. 파킨슨씨병의 발병률은 나이가 들면서 증가하는데, 개체에서 이러한 질환이 발병할 누적 전생 위험율(cumulative lifetime risk)은 대략 40분의 1이다. 증상은 사지의 심한 진전, 운동완만증, 경직, 자세 변화 등이다. 파킨슨씨병의 한가지 인정된 병리생리학적 원인은 뇌간(brain stem)에 위치하는 흑색질(substantia nigra) 기저핵의 pars compartum을 포함하는, 기저핵에서 도파민 생산 세포의 진행성 파괴이다. 도파민성 뉴런의 상실은 아세틸콜린의 상대적인 과다를 유발한다(Jellinger, K. A., Post Mortem Studies in Parkinson'sIs It Possible to Detect Brain Areas For Specific Symptoms?, J Neural Transm 56 (Supp); 1-29: 1999). 파킨슨씨병은 경미한 손발 경직과 빈번하지 않은 진전으로 시작되고, 10년 이상의 기간 동안 빈번한 진전과 기억 손상으로 진행되고, 궁극적으로 통제되지 않는 진전과 치매로 이어질 수 있다. 지발성 이상운동증(TD)은 입, 혀, 안면 근육의 비자발적이고 불규칙한 리듬 운동으로 특성화되는, 신경계의 만성 장애이다. 상지 역시 관련될 수 있다. 이들 운동은 다양한 수준으로, 다른 비자발적인 운동과 운동 장애를 수반한다. 이들에는 몸통의 흔들림, 몸부림, 또는 비틀림 운동(지발성 근육긴장이상), 강제적인 눈 감김(지발성 안검경련), 지속적으로 움직이려는 억제할 수 없는 충동(지발성 좌불안석증), 목의 경련성 운동(지발성 경련성 사경), 중단된 호흡 운동(호흡성 이상운동증)이 포함된다. 상당수의 TD 증례는 항정신병약(신경이완제)의 장기간 복용으로 유발된다. 상대적 소수의 증례가 신경이완제와 유사하게, 도파민 수용체를 차단하는 다른 약물 치료제, 예를 들면, 메토클로로프라마이드에 의해 유발된다. TD는 종종, 신경이완제 치료가 중단된 이후, 증상이 나타나거나 심각하게 악화된다. 신경이완제 치료의 재개는 비자발적인 운동을 일시적으로 억제하지만, 장기적으로 이를 악화시킨다. 지발성 이상운동증은 신경이완제 치료를 받은 환자의 대략 15-20%에서 발병한다(Khot et al., Neuroleptics and Classic Tardive Dyskinesia, in Lang AE, Weiner WJ (eds.): Drug Induced Movement Disorder, Futura Publishing Co., 1992, pp 121-166). 이런 이유로, 미국에서만 수십만 명이 상기 질환으로 고통받고 있다. TD의 누적 발병률은 여성, 노인 및 정신분열증 이외의 질환, 예를 들면, 양극성 장애(조울병)로 신경이완제 치료를 받는 환자에서 현저하게 높다(참조: Hayashi et al., Clin. Neuropharmacol, 19:390, 1996; Jeste et al., Arch. Gen. Psychiatry, 52:756, 1995). 신경이완제의 급성 운동신경 부작용과 달리, TD는 일반적으로, 항파킨슨제(antiparkinson drug)에 반응하지 않는다(Decker et al., New Eng. J Med., Oct. 7, p. 861, 1971). 국소성 근육긴장이상은 근육 군의 간헐적인 지속된 수축을 수반하는 관련된 운동 장애의 한 부류이다. 미국의 한 지역에서 국소성 근육긴장이상의 이환율은 백만명당 287명으로 추산되었다(Monroe County Study); 이는 미국에서만 적어도 70,000명의 환자가 존재한다는 것을 암시한다. 국소성 근육긴장이상의 경련은 한 번에 짧지 않은 시간(second)동안 지속될 수 있고, 병든 부위의 기능의 상당한 파괴를 유발한다. 국소성 근육긴장이상 중에서 일부는 반복 운동에 의해 급격하게 촉진된다; 서경은 가장 잘 알려진 실례다. 국소성 근육긴장이상은 얼굴(가령, 안검경련, 하악 근육긴장이상), 목(사경), 손발(가령, 서경), 또는 몸통에서 발생될 수 있다. 근육긴장이상은 자발적으로 발생하거나, 또는 신경이완제 및 다른 도파민 수용체 차단제(지발성 근육긴장이상)에 대한 노출에 의해 급격하게 촉진될 수 있다. 전신 약제 요법은 일반적으로, 효과가 없지만, 일부 약제는 일부 환자에 부분적인 경감을 제공한다. 가장 빈번하게 처방되는 약제는 항콜린제, 바클로펜, 벤조디아제핀, 도파민 항진제와 길항제이다. 가장 일관되게 효과적인 치료법은 병든 근육내로 보툴리눔 독소(botulinum toxin)의 주입이다. 다양한 국소성 근육긴장이상은 동일한 약제에 반응하는 경향이 있다(Chen, Clin. Orthop, June,102-6, 1998; Esper et al., Tenn. Med, January, 90:18-20, 1997; De Mattos et al., Arq. Neuropsychiatry, March 54:30-6, 1996). 이는 하나의 국소성 근육긴장이상에 효과적인 새로운 치료제가 다른 증상에도 도움이 될 수도 있음을 암시한다. 더 나아가, 자발적(특발성) 근육긴장이상과 신경이완제-유도된 근육긴장이상의 약물 치료에 공통적인 증상, 징후, 반응은 약물-유도된 국소성 근육긴장이상에 대한 치료제가 자발적으로 발생하는 근육긴장이상에도 유효할 것임을 암시한다. 틱은 정상적인 유형의 행동을 종종 모방하는 갑작스런 반복 행동, 몸집, 또는 발언이다. 운동신경 틱은 눈 깜빡거림, 머리 경련 또는 어깨 으쓱거림과 같은 운동을 포함하지만, 감정의 얼굴 표현 또는 팔과 머리의 의미 있는 몸짓과 같은 더욱 복잡하고 의도적으로 보이는 행동으로 변할 수 있다. 심한 경우에, 이러한 운동은 역겹거나(배변행동증) 자해적일 수 있다. 음성 틱은 가래 끓는 소리(throat clearing sound)에서부터 때때로, 욕설증(음란한 말)을 동반한 복잡한 음성 반응과 말까지 다양하다(Leckman et al., supra). 틱은 연루된 근육 군과 관련하여 일관되지만, 발생 시점이 불규칙하다. 특징적으로, 이들은 자발적인 노력에 의해 일시적으로 억제될 수 있다. 틱은 남아의 1% 내지 13% 및 여아의 1% 내지 11%에서 발병하고, 남성-여성 비율이 2:1 이하다. 7살 내지 11살 사이의 아동 중에서 대략 5%에서 틱 행동이 발병한다(Leckman et al., Neuropsychiatry of the Bas. Gang, December, 20(4): 839-861, 1997). 음성 반응(vocalization)을 동반하는 복합 틱, 다시 말하면, 뚜렛 증후군의 추정된 이환율은 보고서에 따라, 10,000명당 5명에서부터 1,000명당 5명까지 상이하다. 뚜렛 증후군은 여아에서보다 남아에서 3-4배 높게 발병하고, 성인에서보다 아동이나 청소년에서 10배 높게 발병한다(Leckman et al., supra; Esper et al, Tenn. Med. 90:18-20, 1997). 뚜렛 증후군(TS)은 가장 심각한 틱 장애이다. TS 환자는 적어도 한가지 음성 틱을 비롯한 복합 틱을 나타낸다. TS는 단순 운동 틱, 예를 들면, 눈 깜빡거림 또는 머리 경련을 보이는 유아에서 나타난다. 초기에, 틱은 나타났다 사라지지만, 어느 순간, 틱은 지속적이고 심해지며 아동과 그의 가족에게 부작용을 유발하기 시작한다. 음성 틱은 평균적으로, 운동 틱이 발병하고 1 내지 2년 경과한 시점에 나타난다. 10살까지, 대부분의 아동은 틱을 빈번하게 선행하는 전조 충동(premonitory urge)을 인식하게 된다. 이런 전조(premonition)는 개체가 틱을 자발적으로 억제할 수 있도록 하지만, 불행하게도 전조는 이러한 장애와 연관된 불편함을 가중시킨다. 후기 청소년기/초기 성인기까지, 틱 장애는 특정한 개체에서 상당히 개선될 수 있다. 하지만, 틱이 지속되는 성인은 특히 심각하고 견디기 힘든 증상을 경험한다(Leckman et al., supra). 오늘날의 약전이 운동 장애를 치료하는 다양한 작용제를 제공하긴 하지만, 이들 약제 중에서 어느 것도 이들 질환을 예방하거나 치료할 수 없다. 더 나아가, 대부분의 효과적인 치료제는 종종, 견딜 수 없는 부작용과 연관된다. 따라서, 현재 가용한 것들보다 더욱 높은 효능 및 더욱 적은 부작용을 나타내는, 운동 장애의 새로운 치료제가 절실하게 요구된다. 본 발명의 요약 본 발명은 특정한 도파민 수송체 저해물질(본 명세서에서, “DAT 저해물질”)의 발견; 치료 방법에서 이들 저해물질의 용도; 포장된 조제약과 제약학적 제조물의 생산에 관계한다. 본 발명의 DAT 저해물질은 화학식 I로 대표되거나, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 대사물질 또는 프로드러그이다: 원자가와 안정도가 허용되는 경우에, Ar은, 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; X는 -H 또는 -OR이고; Y는 -O-, -S-, -C(R)2-, 또는 -N(R)-이고; R은, 각 경우에 독립적으로, -H 또는 저급 알킬이고; R1은 고리에 부착된 하나이상의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 아미노, 아실아미노, 아미디노, 시아노, 니트로, 아지도, 에테르, 티오에테르, 설폭시도, -J-R2, -J-OH, -J-저급 알킬, -J-저급 알케닐, -J-R2, -J-SH, -J-NH2, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬, 또는 이들의 보호된 형태이고; R2는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; J는, 각 경우에 독립적으로, -C(R)2-, -N(R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-8개(바람직하게는, 0-4개)의 단위를 보유하는 사슬이고; n은 0 내지 2의 정수이고; p는 0 또는 1이고; q는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 1이다. 다른 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 담체 내에서 조제되고 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양의 본 발명의 DAT 저해물질 및 환자를 치료하기 위한 제제의 용법을 설명하는 사용설명서(서면 및/또는 그림)를 포함하는 포장된 조제약을 제시한다. 운동 장애는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애에서 선택된다. DAT 저해물질은 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale) 중에서 하나이상에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다. DAT 저해물질은 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 양전자 단층 촬영술(PET)에서 선택되는 경험적 검사법과 함께 표준화된 검사에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다. 일부 구체예에서, 포장된 조제약은 도파민 전구물질, 도파민 작용제, 도파민성 및 항-콜린성 작용제, 항-콜린제, 도파민 항진제, MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, COMT(카테콜 O- 메틸전이효소) 저해물질, 근육 이완제, 진정제, 항경련제, 도파민 재흡수 저해물질, 도파민 차단제, β-차단제, 탄산 탈수효소 저해물질, 최면제, GABA 작용제, 또는 알파 길항제에서 선택되는 다른 약물 치료제를 더욱 포함한다. 다른 구체예에서, 포장된 조제약은 적어도 4 시간 동안 상기 DAT 저해물질의 상승하는 혈청 농도를 발생시키는 상승 용량으로 제공된다. 다른 구체예에서, 본 발명은 운동 장애에 취약하거나 운동 장애로 고생하는 환자의 예방이나 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서 본 발명의 DAT 저해물질의 용도를 제시한다. 운동 장애는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애에서 선택된다. 이러한 용도는 인간 환자의 치료를 목적으로 한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 포장된 조제약 또는 용도는 경구 투여에 이용된다. 포장된 조제약 또는 용도의 일부 구체예에서, DAT 저해물질은 경피 패치로서 조제된다. 다른 구체예에서, 본 발명은 운동 장애를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 표준화된 검사에 의한 평가에서 동물 내에서 운동 장애를 치료할 만큼 충분한 양으로 본 발명의 DAT 저해물질의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 운동 장애는 운동실조, 피질기저핵 변성(CBGD), 이상운동증, 근육긴장이상, 진전, 유전성 강직성 대마비, 헌팅턴병, 다발성 신경계 위축, 간대성근경련증, 파킨슨씨병, 진행성 핵상 마비, 하지 불안 증후군, 레트 증후군, 과다근육긴장, 시드넘 무도병, 기타 무도병, 무정위 운동증, 발리즘, 상동증, 지발성 이상운동증/근육긴장이상, 틱, 뚜렛 증후군, 올리브교소뇌피질위축(OPCA), 미만성 루이 소체 질환, 편측발리즘, 반안면 경련, 하지 불안 증후군, 윌슨병, 강직 인간 증후군, 무동성 무언증, 정신운동성 지연, PLMT(painful legs moving toes) 증후군, 보행 장애, 약물-유도된 운동 장애, 또는 다른 운동 장애에서 선택된다. DAT 저해물질은 파킨슨씨병의 혼과 야 분류(Hoehn and Yahr Staging), 파킨슨병 등급지수(Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS), 일일 생활의 Schwab과 England 활동 지수(Schwab and England Activities of Daily Living Scale) 중에서 하나이상에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다. DAT 저해물질은 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 양전자 단층 촬영술(PET)에서 선택되는 경험적 검사법과 함께 표준화된 검사에 의한 평가에서 통계학적으로 유의한 양으로 환자에서 운동 장애를 치료하거나 예방할 만큼 충분한 양으로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 DAT 저해물질은 도파민 전구물질, 도파민 작용제; 도파민성 및 항-콜린성 작용제, 항-콜린제, 도파민 항진제, MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, COMT(카테콜 0-메틸전이효소) 저해물질, 근육 이완제, 진정제, 항경련제, 도파민 재흡수 저해물질, 도파민 차단제, β-차단제, 탄산 탈수효소 저해물질, 최면제, GABA 작용제, 또는 알파 길항제 중에서 하나이상과 DAT 저해물질의 공동투여를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 본 발명의 포장된 조제약을 제조하고; (b) 상기 패키지 또는 제조물을 이용하여 운동 장애로 고생하는 환자를 치료하는 이점을 건강관리 제공자에게 마케팅하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 본 발명의 포장된 조제약을 판매하기 위한 배급망(distribution network)을 제공하고; (b) 상기 패키지 또는 제조물을 이용하여 운동 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위한 사용설명서를 환자 또는 의사에게 제공하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 운동 장애로 고생하는 환자 집단에서 기능 수행능력(function performance)을 강화시키기 위한 본 발명의 DAT 저해물질의 적절한 용량을 결정하고; (b) 동물에서 효능과 독성에 대한, 단계 (a)에서 확인된 DAT 저해물질의 하나이상의 제제의 치료 프로파일링(therapeutic profiling)을 수행하고; (c) 허용되는 치료 프로필(therapeutic profile)을 보유하는, 단계 (b)에서 확인된 제제를 판매하기 위한 배급망을 제공하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 건강관리 제공자에게 제조물을 마케팅하기 위한 판매원을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 의료 지원 환급 프로그램을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 운동 장애를 치료하기 위한 본 발명의 DAT 저해물질의 처방에 대하여, 건강관리 제공자 또는 환자에게 적어도 부분적인 환급, 또는 약제 배급업자에게 지불을 가능하게 하는 환급 프로그램을 제공하고; (b) 운동 장애를 치료하기 위한 DAT 저해물질의 처방에 대한 하나이상의 클레임(claim)을 처리하고; (c) 상기 처방의 비용의 적어도 일부를 건강관리 제공자 또는 환자에게 환급하거나, 또는 약제 배급업자에게 지불하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 우울증, 수면 장애, 비만, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 성적 기능장애, 또는 약물 남용을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 표준화된 검사에 의한 평가에서 동물 내에서 운동 장애를 치료할 만큼 충분한 양으로 본 발명의 DAT 저해물질의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시에는 달리 명시하지 않는 경우에, 합성 화학, 유기 화학, 무기 화학, 유기금속 화학, 약화학, 행동 과학 분야에서 당업자에게 공지된 통상적인 기술이 이용된다. 이들 기술은 기존 문헌에서 기술된다(참조: Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, And Structure, J. March, John Wiley and Sons, N. Y., 1992); The Chemist's Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, And References, A. J. Gordon and R. A. Ford, Wiley, NY, 1972); Synthetic Methods Of Organometallic And Inorganic Chemistry, W.A. Herrmann and Brauer, Georg Thieme Verlag, N. Y., 1996); Experimental Organic Chemistry, D. Todd, Prentice-Hall, N. J., 1979); Experimental Organic Chemistry: Standard And Microscale, L. M. Harwood, Blackwell Science, M. A., 1999); Experimental Analysis Of Behavior, I. H. Iversen and K. A. Lattal, Elsevier, N. Y., 1991); A Practical Guide To Behavioral Research: Tools And Techniques, R. Sommer and B. Sommer, Oxford University Press, N. Y., 2002); Advances In Drug Discovery Techniques, A. L. Harvey, Chichester, N. Y., 1998); Quantitative Calculations hi Pharmaceutical Practice And Research, T. P. Hadjiioannou (VCH, N. Y., 1993); Drug Fate And Metabolism: Methods And Techniques, E. R. Garrett and J. L. Hirtz, M. Dekker, N. Y., 1977); Behavioral Science Techniques: An Annotated Bibliography For Health Professionals, M. K. Tichy, Praeger Publishers, N. Y., 1975).