약제학적 고체 투약 제형 document_id A220623053637

수백만의 세계인이 HIV/AIDS로부터 고통받고 있고, 수백만 이상이 매년 감염될 가능성이 있다. 최근 HIV 프로테아제 억제제(PI), 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사 효소 억제제(NRTI) 및 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTI)를 포함하는 많은 약제가 HIV/AIDS 치료에 이용가능하다. 최근의 대부분의 치료 기획은 3가지 이상의 약제, 가장 통상적으로는 2개의 NRTI 및 PI 또는 NNRTI 중 하나의 배합물을 필요로 한다. PI는 용해도가 불량하고 제형화하기 매우 어렵다. 원래, PI는 PI 성분이 용해된 액체 제형으로 제공되었다. 최근에 가장 널리 사용되는 PI 투약형(dosage form)은 활성 성분이 용해된 충전 용액을 함유하는 젤라틴 캡슐이다. PI를 용해시키기 위해 요구되는 충전 용액은 종종 위장 시스템 내에 불쾌감이나 자극을 일으키는 부형제를 함유한다. 더욱이, 단지 제한된 양의 PI를 이러한 투약형에 용해시킬 수 있어 각각의 젤라틴 캡슐에 넣는 PI의 양을 제한할 수 있다. 각각의 PI의 필요 용량을 수득하기 위해서, 환자는 임의의 주어진 투여 기간에 몇 개의 젤라틴 캡슐을 섭취해야 하고, 이는 하루에 몇 번 반복된다. 상술한 바와 같이, HIV 환자를 위한 치료는 통상적으로 PI를 포함하는 다수의 약제를 포함한다. 더욱이, 이러한 환자는 종종 이들이 시달릴 수 있는 기회 감염 및 다른 질환 또는 상태를 조절하기 위한 항생제 및 지질 저하제와 같은 추가의 약제를 필요로 한다. 결과적으로 이러한 환자는 해당일이 경과하면서 다양한 상이한 투약형의 약제를 특별히 더 섭취할 수 있다. 이러한 치료 기획은 몇몇 투약형(몇몇 PI를 포함)이 활성 성분의 분해를 방지하기 위해 냉장된 저장 상태를 필요로 한다는 사실에 의해 더욱 복잡해진다. 냉장고가 가정에 흔하지 않은 경제적으로 무능력한 국가나 개발 도상 국가에 거주하는 대상에게, 이러한 저장 조건은 특히 힘든 딜레마를 제시한다. 또한, 젤라틴 캡슐로부터 PI를 투여한 경우 대상마다 및 심지어 동일한 대상 내에서 활성 성분의 혈중 수준이 다양하다는 것이 관찰되어져 왔다. 즉, 치료를 받는 몇몇 환자는 매우 높거나 낮은 수준의 PI 혈중 수준을 갖는다. 이번에는 이것이 약물의 높은 혈중 수준을 갖는 환자에서 원치 않는 불리한 결과를 일으키거나 약물의 낮은 혈중 수준을 갖는 환자에서 치료가 덜 효과적이거나 효과가 없도록 할 수 있다. PI의 생체이용률을 증가시키기 위해서 환자가 활성 성분의 전반적인 생체이용률을 증가시키는 식사 이후에 젤라틴 캡슐 제형을 섭취하는 것이 권장된다. 생체이용률은 추가로 각각의 식사의 지방 함량에 따라 다양하다. 불행히도, 많은 환자들은 이들의 치료 기획의 복잡성 등으로 인해 이러한 일과를 항상 고수할 수는 없다. 종종 환자는 공복시 약제를 섭취하여 약물의 생체이용률이 낮고, 비효율적인 치료가 일어날 수도 있을 것이다. 따라서, 위장 내의 불리한 결과를 감소시키거나 제거하는 PI 투약형을 갖는 것이 바람직하다. 또한 환자의 환약(pill)의 부담을 감소시키기 위하여 보다 많은 활성 성분이 넣어진 이러한 투약형을 갖는 것이 바람직하다. 추가로, 대상 내에서 및 환자 분포 전체에서 PI의 혈중 수준에서의 다양성이 거의 없는 투약형을 갖는 것이 바람직하다. 다른 바람직한 특징은 환자가 식후에 약제를 복용하는지와 무관하게 유사한 PI의 혈중 수준을 제공하는 투약형일 것이다. 또 다른 바람직한 특징은 PI의 분해를 방지하기 위해 냉장되어야 할 필요가 없는 투약형일 것이다. 발명의 요약 놀랍게도, 본 발명에 이르러 PI(특히, 로피나비어(lopinavir) 및 로피나비어/리토나비어(ritonavir) 배합물)의 용해되지 않은 형태를 약제학적 투약형으로 제형화함으로써, 용해된 PI를 함유하는 투약형과 관련된 상술한 단점이 모두 극복된다는 것이 밝혀졌다. 특히, 용해되지 않은 PI를 함유하는 약제학적 투약형은 이러한 제형에서의 약물 로드(load)가 증가될 수 있기 때문에, HIV 환자에서의 환약 부담을 크게 감소시킨다. 추가적으로, 이러한 제형은 실온에서 저장할 수 있고 냉장을 필요로 하지 않는다. 게다가, 이러한 제형은 이러한 치료를 받는 환자들 사이에서 더욱 일관된 PI의 혈중 수준을 제공하여 치료가 더욱 효과적이고 불리한 결과가 덜 일어나는 것을 보장하는 것을 돕는다. 더욱이, 환자의 식사 여부 및 식사 종류와 무관하게 본원에 제공된 제형에 의해 이러한 일관된 혈중 수준에 도달할 수 있다. 본원에서 최초로 로피나비어의 용해되지 않은 형태가 고체 투약형으로 제형화된 것이다. 이러한 제형에 장점이 따르는 경우, 이는 HIV 환자에게 최근 처방된 복잡한 치료 기획을 용이하게 하는데 도움이 되는 HIV 치료에서의 이어지는 약진을 나타내는 것이다.