천식 및 기타 질병의 치료를 위한 기질 메탈로프로테나제저해제로서 5-페닐-펜탄산 유도체 document_id A220623053652

메탈로프로테나제(metalloproteinases, MMPs)는 대부분의 포유류에서 발견되는 프로테나제(효소)의 자연 발생하는 상과(superfamily)이다. 상기 상과는 많은 세포 타입에 의해서 제조되는 아연-함유 효소의 적어도 26개의 부재로 이루어지며, 구조적 특성 및 기능적 특성을 공유한다. 구조적 및 기능적 특성의 고려를 근거로 하여, 프로테나제는 상이한 과(family) 및 하위과(subfamily)(Hopper, NM, 1994, FEBS), 예컨대 콜라게나제(MMP-1, MMP-13), 젤라티나제(MMP-2, MMP-9), 메탈로엘라스타제(MMP-12), MT-MMPs(MMP-14, MMP-15), 및 쉐다스(sheddase), 예컨대 TNF-전환 효소(TACE, ACE)로 분류된다. 메탈로프로테나제는 예컨대 배아 발생(embryonic development), 골형성(bone formation), 및 월경기(menstruation)동안 자궁의 리모델링(uterine remodeling)과 같은 리모델링(remodeling)을 포함하는 생리학적 질환의 다혈증(plethora)에서 중요한 것으로 사료된다. MMPs의 한가지 주된 생물학적 기능은 조직 또는 기질의 다양한 성분들을 가수분해함으로써 연결 조직 또는 세포외 기질의 분해를 촉매화(catalyze)한다는 것이다. 연결 조직의 분해에 있어서 역할이외에, MMPs는 다른 MMPs의 지모겐 (프로) 형태의 활성화에 의해서 MMP 활성화를 유도하는 것을 포함한다. 또한, 이들은 다수의 병리 상태에 연관된 TNF-알파의 생합성과 연관된다. 마크로파지 엘라스타제(elastase) 또는 메탈로엘라스타제(metalloelastase)로서 알려져 있는 MMP-12는 활성화된 마크로파지에서 발현되며, 스모커(smoker)로부터 폐포대식세포(alveolar macrophage) 뿐만 아니라 동맥경화성 병소(atherosclerotic lesion)에서 포말 세포(foam cell)에서 분비되는 것을 보여준다. MMP-12 유전자 결손 생쥐(knockout mouse) 연구는 상당한 폐기종(emphysema)의 발생으로, COPD에서 역할을 지지하는 것을 보여준다. MMP-9(젤라티나제 B, 92 kDa 타입 Ⅳ 콜라게나제)는 전구효소(proenzyme)로서 분비된 후 생체내(in vivo) 프로테아제 캐스케이드를 통해 활성화되는 MMP중 하나의 부재이다. MMP-9의 농도는 천식, 간질성 폐섬유증(interstitial pulmonary fibrosis, IPF), 성인호흡곤란증후군(adult respiratory distress syndrome, ARDS)와 같은 질병 및 만성 패쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)에서 증가된다. 이의 단백질 가수분해 능력 때문에, MMP-9는 심한 천식 및 COPD와 같은 만성 염증 질환에서 기도 및 폐의 조직 리모델링에 관련이 있다. 또한, MMP-9는 다른 프로테아제 및 사이토킨의 활성 뿐만 아니라 세포외 기질의 성분의 소화를 조절하는 능력을 가지고 있기 때문에 생리학적으로 중요하다. MMP-9는 호중구(neutrophil), 마크로파지, 파골세포(osteoclast)에서 분비되며, 사이토킨 및 성장 인자에 의해서 쉽게 유도되며, 다양한 생리학적 및 병리학적 프로세스에서 역할을 한다. MMP의 과발현 또는 과활성화 또는 MMP와 기질 메탈로프로테나제의 천연(예컨대, 내인성) 조직 저해제(TIMP)의 불균형은 질병의 발생기전(pathogenesis)과 연관이 있으며, 연결 조직 또는 세포외 기질이 파괴되는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물이 잠재적으로 유익한 효과를 갖는 염증 질환 및 자가면역 질환의 예로는 호흡기 질환, 예컨대 천식(알레르겐-유발 천식 반응을 포함함), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 기관지염(bronchitis)(만성 기관지염 포함), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 성인호흡곤란증후군(ARDS), 만성 폐 염증, 비염(rhinitis), 및 상기도 염증 질환(upper respiratory tract inflammatory disorders, URID), 인공호흡기유발 폐손상(ventilator-induced lung injury), 규폐증(silicosis), 폐사르코이드증(pulmonary sarcoidosis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 기관지폐이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 건선 관절염, 외상성 관절염(traumatic arthritis), 풍진성 관절염(rubella arthritis), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 통풍성 관절염(gouty arthritis) 및 고관절 실패 통풍 혈액 세포염(prosthetic joint failure gout acute synovitis), 척추염(spondylitis), 비관절성 염증 상태(non-articular inflammatory condition), 예컨대 추간원판탈출증(herniated disk), 추간판 파열(ruptured disk), 추간판탈출증(prolapsed intervertebral disk), 점액낭염(bursitis), 건염(tendonitis), 건막염 섬유 근육통 증후군(tenosynovitic fibromyalgia syndrome), 및 기타 염증 상태에 관련된 인대 염좌(ligamentous sprain) 및 국부적 근골격 염좌(regional musculoskeletal strain), 위장관의 염증 질환, 예컨대 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 게실염(diverticulitis), 크론병(Crohn's disease), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome) 및 위염(gastritis), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창 경피증(systemic lupus erythematosus scleroderma), 자가면역성 외분비 증상(autoimmune exocrinopathy), 자가면역성 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis), 당뇨병, 종양 혈관신생성(tumor angiogenesis) 및 전이(metastasis), 유방, 결장, 직장, 폐, 신장, 난소, 위, 자궁, 췌장, 간, 구강, 후두 및 전립선의 암종을 포함하는 암, 흑색종(melanoma), 급성 및 만성 백혈병, 치주 질병, 신경퇴행성 질환 (neurodegenerative disease) 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질(epilepsy), 근육 퇴행(muscle degeneration), 서혜부 탈장 망막 변성(inguinal hernia retinal degeneration), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 황반변성(macular degeneration), 눈의 염증(ocular inflammation), 뼈 탈착 질병(bone desorption disease), 골다공증(osteoporosis), 골화석증(osteopetrosis), 이식편대숙주반응 동종이식거부(graft vs. host reaction allograft rejection), 패혈증(sepsis), 내독소혈증(endotoxemia), 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 결핵(tuberculosis), 통상성 간질성 폐렴(usual interstitial pneumonia), 특발성 기질화 폐렴(cryptogenic organizing pneumonia), 세균성 뇌수막염(bacterial meningitis), 전신성 악액질(systemic cachexia), 악액질 2차 감염 또는 악성종양 (malignancy), 악액질 2차 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 말라리아, 한센병(leprosy), 리슈마니아증(Leishmaniasis), 라임병(Lyme disease), 사구체신염(glomerulonephritis), 사구체경화증(glomerulosclerosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 췌장염(pancreatitis), 간염(hepatitis), 자궁내막증(endometriosis), 통증, 예컨대 염증 및/또는 외상에 관련된 통증, 피부 염증 질환, 예컨대 피부염, 피부염, 피부 궤양, 건선, 습진, 전신성 판막염 혈관성 치매(systemic valvulitis vascular dementia), 혈전증(thrombosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 재협착(restenosis), 재관류 손상(reperfusion injury), 플라그 석회화(plaque calcification), 심근염(myocarditis), 동맥류(aneurysm), 뇌졸중(stroke), 폐고혈압(pulmonary hypertension), 좌심실 리모델링(left ventricular remodeling) 및 심장기능상실(heart failure)을 포함한다. 주된 관심이 있는 질환으로는 COPD 및호흡기 및 관절의 염증 질환, 및 혈관 질환을 포함한다. 당분야의 통상의 지식을 가진 사람은 여기에서 치료에 관련된 참고문을 확립된 증상에서 치료 뿐만 아니라 예방으로까지 확대할 수 있음을 이해할 것이다. 1 이상의 MMP의 활성 저해는 상기 질병 또는 증후, 예를들면 다양한 염증 및 알레르기 질환, 가령 관절염, 위장관 염증, 피부염, 콜라겐 리모델링 등에 잇점이 있을 수 있다. 수개의 MMP 서브타입에 대해 선택성이 있는 저해제를 동정하는 연구가 실시되었다. 개선된 선택성을 갖는 MMP 저해제는 치료될 질병의 병인에 포함되지 않는 MMP의 저해와 연관된 가능한 부작용을 회피하였다. 또한, 더 선택성을 갖는 MMP 저해제를 사용하는 경우 요구되는 것보다는 더 적은 양으로 질병 치료를 위한 저해제를 투여하는 것이 요구되며, 투여후 다수의 MMP 중에서 생체내에 분배된다. 또한, 더 적은 양의 화합물을 투여하여 치료 활성에 요구되는 저해제의 투여량과 독성이 관찰되는 때의 저해제의 투여량 사이의 안전성의 한계를 향상시켰다. MMP 저해제의 디자인 및 치료 용도는 효소의 MMP 부류의 유효 저해제인 분자의 요건이 활성자리 Zn2+ 이온에 킬레이트를 형성할 수 있는 관능기(예컨대, 카르복실산, 히드록삼산, 또는 설피드릴)인 것이 알려져 있다(Whittaker, et al., Chem. Rev., 1999, 99, 2735-76). WO 04/110974에서는 기질 메탈로프로테나제 효소의 저해제로서 화합물 및 이들의 생리학적 기능 유도체가 기술되어 있다. WO 04/113279에서는 기질 메탈로프로테나제의 저해제가 기술되어 있다. 미국 특허 제6,350,885호에서는 기질 메탈로프로테나제의 저해제로서 3고리 헤테로방향족 화합물 및 이들의 유도체가 기술되어 있다. WO 98/09940에서는 기질 메탈로프로테나제의 저해제로서 비페닐 부티르산 및 이들의 유도체가 기술되어 있다. J. Med. Chem., 1968, vol. 11(6), 1139-1144에서는 4-(p-비페닐일)-3-히드록시부티르산 및 관련 화합물의 합성 및 항염증 활성이 기술되어 있다. WO 96/15096에서는 기질 메탈로프로테나제 저해제로서 치환된 4-비아릴부티르산 또는 5-비아릴펜탄산이 기술되어 있다. 발명의 요약 본 발명은 이중 MMP-9/12 저해제이고, 목적하는 활성 프로필(activity profiles)을 갖는 신규한 화합물 부류를 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은 유익한 유효성, 선택성 및/또는 약물동태학적(pharmacokinetic) 특성을 갖는다. 한가지 측면에서, 다양한 염증 및 알레르기 질환의 치료에서 안전하고 효과적인 치료제 또는 예방제로서 유용할 수 있는 기질 메탈로프로테아제 저해제를 제공한다. 또한, 상기 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 허용가능한 캐리어(carrier), 부형제 또는 희석제와 함께 제공하며, 염증 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 상기 화합물들의 라세미체(racemate), 거울상이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer), 회전이성질체, N-옥시드, 동질 이형(polymorph), 약학적 허용가능한 염 및 약학적 허용가능한 용매화물(solvate), 동일한 활성을 갖는 프로드러그(prodrug) 및 대사체(metabolite), 뿐만아니라 약학적으로 허용가능한 캐리어와 배합된, 상기 화합물, 이들의 대사물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 형태이성질체(conformational isomer), N-옥시드, 동질 이형, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하여, 선택적으로 부형제를 포함한다. 다른 측면은 하기에 상세하게 개시되어 있으며, 일부는 발명의 상세한 설명을 통해 명백하거나, 또는 본 발명의 실시에 의해서 이해할 수 있다. 하나의 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 제공한다: [상기 화학식 1에서, n 은 1 내지 5의 정수이며; R 1 은 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 아릴옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시일 수 있고; R 2 는 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, C(=Y)NR4R5, C(=O)OR6 [여기서, Y 는 산소 또는 황일 수 있음], OR5, -OC(=O)NR4R5, O-아실, S(O)mR4, -SO2N(R4)2, 시아노, 아미디노 또는 구아니디노 [여기서, R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬일 수 있으며, m은 0 내지 2의 정수이고; R5는 수소 또는 R4일 수 있으며; Rx는 R4 또는 -SO2N(R4)2이고, 및 R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬이다] 일 수 있으며; R 3 은 수소, 불소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아랄킬일 수 있고; A 는 OH, OR4, -OC(=O)NR4R5, O-아실, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4 일 수 있다.] 하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물에 관한 것이다: [상기 화학식 1a에서, A 1 는 OH, -OC(=O)NR4R5, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4 일 수 있으며, n, R 1 , R2, R3 및 R 4 는 상기에서 정의된 바와 같다.] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1b의 화합물에 관한 것이다: [상기 화학식 1b에서, R 1a 는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며; n, R 2 , R3 및 A 는 상기에서 정의된 바와 같다.] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1c의 화합물에 관한 것이다: [상기 화학식 1c에서, R 2a 는 NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, 아미디노 또는 구아니디노 [여기서, Y 는 산소 또는 황일 수 있으며; R4는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 시클로알킬알킬일 수 있으며, m은 0 내지 2의 정수이고; R5는 수소 또는 R4이며; R4 및 R5는 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자를 1 이상 포함하는 헤테로사이클릭(heterocyclic) 고리를 선택적으로 함께 형성할 수 있으며, Rx는 R4 또는 -SO2N(R4)2임] 일 수 있으며; n, R 1 , R3 및 A 는 상기에서 정의된 바와 같다.] 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 예를들면 하기를 포함하는 화합물들을 포함한다: 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 1), 5-(4'-tert-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 2), 5-(4'-부틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 3), 5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 4), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 5), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 6), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 7), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 8), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 9), 5-[3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 10), 2-(2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노에틸)-5-비페닐-4-일-3-히드록시펜탄산 (화합물 11), 5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 12), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 13), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-포르밀비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 14), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 15), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(2',4',6'-트리메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 16), (2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 17), (2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-아세틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 18), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 19), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-프로폭시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 20), (2R,3S + 2S,3R)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 21), (2R,3R + 2S,3S)-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 22), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 23), 5-(2',3'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 24), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 25), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 26), 5-(3',5'-디클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 27), 5-[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 28), 5-(2',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 29), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[2'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 30), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸티오)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 31), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 32), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-이소프로필비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 33), 5-(3',4'-디메틸비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 34), 5-(2',6'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 35), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 36), 5-(3',5'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 37), 5-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 38), 5-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 39), 5-(3'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 40), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(3'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 41), 5-(2',3'-디플루오로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 42), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(2'-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 43), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 44), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-2-[(페닐아세틸)아미노]에틸펜탄산 (화합물 45), 2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)헥산산 (화합물 46), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 47), 5-비페닐-4-일-2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-3-히드록시펜탄산 (화합물 48), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 49), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-히드록시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 50), 3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 51), 5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 52), 5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 53), 5-[4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 54), 4'-[4-카르복시-6-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-히드록시헥실]비페닐-4-카르복실산 (화합물 55), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메톡시카르보닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 56), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 57), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 58), 3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 59), 5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 60), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 61), 5-[4'-(벤질옥시)-3'-플루오로비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 62), 5-[4'-(벤질옥시)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 63), 3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 64), 5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 65), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 66), 3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 67), 3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 68), 5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 69), 3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 70), 5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 71), 3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 72), 5-(4'-시아노비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 73), 5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 74), 3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 75), 5-(4'-에틸비페닐-4-일)-3-히드록시-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 76), 3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 77), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 78), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 79), (2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 80), (2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 81), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 82), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 83), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-4-페닐-4a,8a-디히드로프탈라진-2(1H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 84), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)에틸]펜탄산 (화합물 85), 5-비페닐-4-일-2-2-[(3aR,7aS)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-2H-이소인돌-2-일]에틸-3-히드록시펜탄산 (화합물 86), 5-비페닐-4-일-2-(2-[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 87), 5-비페닐-4-일-2-(2-[(3-플루오로페닐)아세틸]아미노에틸)-3-히드록시펜탄산 (화합물 88), 5-비페닐-4-일-2-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸-3-히드록시펜탄산 (화합물 89), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(5-메틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 90), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]펜탄산 (화합물 91), 5-비페닐-4-일-2-[2-([(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐아미노)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 92), 5-비페닐-4-일-2-[2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소피페리딘-1-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 93), 5-비페닐-4-일-2-[2-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 94), 2-(3-비페닐-4-일-1-히드록시프로필)펜트-4-이노산 (화합물 95), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(2-옥소-1,3-벤즈옥사졸-3(2H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 96), 2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 97), 5-4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 98), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 99), 5-[4'-(아미노카르보닐)비페닐-4-일]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 100), 5-[4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 101), 5-비페닐-4-일-2-[2-(5,6-디클로로-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 102), 5-비페닐-4-일-2-[2-(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 103), 5-비페닐-4-일-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 104), 2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 105), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 106), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 107), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 108), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]펜탄산 (화합물 109), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 110), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 111), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 112), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 113), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메틸비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 114), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 115), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 116), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-히드록시펜탄산 (화합물 117), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4'-메톡시비페닐-4-일)펜탄산 (화합물 118), 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-(4-피리미딘-5-일페닐)펜탄산 (화합물 119), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 120), 5-비페닐-4-일-2-[2-(5-tert-부틸-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 121), (2R,3S)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 122), (2R,3R)-5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]펜탄산 (화합물 123), 5-비페닐-4-일-3-히드록시-2-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부틸]펜탄산 (화합물 124), (2R,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 125), (2S,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 126), (2R,3R)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 127), (2S,3S)-5-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시펜탄산 (화합물 128), (2R,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 129), (2S,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 130), (2R,3R)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 131), (2S,3S)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]펜탄산 (화합물 132), (2R,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 133), (2S,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 134), (2R,3R)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 135), 및 (2S,3S)-3-히드록시-5-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2-[2-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)에틸]펜탄산 (화합물 136). 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 개별의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 쌍 또는 단일의 부분입체이성질체의 분리를 포함한다. 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 선택적으로 키랄의 순수한 화합물을 수득하는 1 이상의 방법을 선택할 수 있다. 본 발명은 요구되는 비키랄(achiral) 또는 키랄(chiral) 컬럼을 사용하여, 조제용 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography) 및/또는 HPLC에 의해서 부분입체이성질체 쌍 또는 단일 부분입체이성질체로서 화합물들의 대표적인 세트의 분리 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 염증 및 알레르기 질환을 치료하기위해 사용된 1 이상의 다른 치료제와 배합된 화학식 1의 화합물의 치료 유효량에 관한 것이다. 상기 치료제의 예는 이에 한정되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 1) 실험용 또는 시판용 항염증제, (ⅰ) 예컨대, 비스테로이드성 항염증제 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 페나메이트, 피라졸론, 살리실레이트, PDE-4/p38 MAP 키나제/카텝신(cathepsin) 저해제, (ⅱ) 루코트리엔 LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-저해제, 5-리폭시게나제 저해제 및 PAF-수용체 길항제(antagonist), (ⅲ) CoX-2 저해제, (ⅳ) MMP 저해제, 및 (ⅴ) 인터루킨-Ⅰ 저해제; 2) 고혈압 치료제(antihypertensive agents), (i) ACE 저해제, 예컨대 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 퀴나프릴(quinapril), (ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 작용제, 예컨대 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄(valsartan), 및 에프로사르탄(eprosartan), (iii) β-차단제, 및 (iv) 칼슘 채널 차단제(calcium channel blockers); 3) 면역억제제(immunosuppressive agents), 예컨대 시클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine) 및 메토트렉세이트(methotrexate), 및 항염증 코르티코스테로이드. 하기의 정의가 본원에 사용된 바와 같은 용어에 적용된다. 용어 "알킬(alkyl)"은 달리 명시하지 않는 한, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼(monoradical) 분지쇄형 또는 비(非)분지쇄형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 상기 용어는 가령, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 그룹으로 예시된다. 알킬기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복실알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴옥시, 니트로, 아미노설포닐, COOH, 아미노카르보닐아미노, -NHC(=O)Rf, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -C(=0)헤테로아릴, C(=O)헤테로시클릴, -O-C(=O)NRfRq [여기서, Rf 및 Rq는 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬로부터 선택됨], 니트로, 또는 -SO2R6 (여기서, R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기는 알킬, 카르복시, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -OC(=O) NRfRq, -NHC(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, 및 -SO2R6, (여기서, R6 은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3 치환기로 추가로 치환될 수 있거나; 또는 알킬기는 산소, 황, 또는 -NRa- 여기서, Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 아랄킬, -C(=O)ORf (여기서, Rf는 상기에 정의된 바와 같음), SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음), 또는 -C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택됨로부터 독립적으로 선택된 그룹중 1-5의 원자로 개입될 수 있다. 정의에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq 는 상기에 정의된 바와 같음) 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, 및 -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기; 또는 상기에 정의된 바와 같은 두개의 치환기를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알킬기로 추가로 치환될 수 있으며, 상기에 정의된 바와 같은 1-5개 원자 또는 그룹에 의해서 개입된다. 용어 "알케닐"은 달리 명시하지 않는 한, 시스, 트란스 또는 제미날 기하학을 갖는 2-20개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비(非)분지쇄형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 나타낸다. 알케닐이 헤테로원자에 부착되는 경우에, 헤테로원자의 알파 위치에 2중결합이 존재할 수 없다. 알케닐기는 알킬, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, -NHC(=O)Rf, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 알킬, 헤테로아릴 알킬, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 니트로, 또는 SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급되지 않는 한, 알케닐 치환기는 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로겐, -CF3, 시아노, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음) 및 -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 달리 명시하지 않는 한, 2개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 나타낸다. 알키닐이 헤테로원자에 부착되는 경우, 헤테로원자의 알파 위치에 3중 결합이 존재할 수 없다. 알키닐기는 알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, -NHC(=O)Rf, -NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 또는 -SO2R6 (여기서, R6 은 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급되지 않는 한, 알키닐 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 시아노, 또는 -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. 용어 "아랄킬"은 달리 명시하지 않는 한, 알킬 부분(여기서, 알킬은 상기에 정의된 바와 같음)을 통해 연결된 알킬-아릴을 나타내며, 알킬 부분은 1-6개의 탄소 원자를 포함하며, 아릴은 하기에 정의된 바와 같다. 아랄킬기의 예로는 벤질, 에틸페닐 등을 포함한다. 용어 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한, 카르보사이클릭 방향족기, 예를 들면 페닐, 비페닐, 또는 나프틸 고리 등을 나타내며, 선택적으로 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 아실, 아릴옥시, CF3, 시아노, 니트로, COORe (여기서, Re는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬), NHC(=O)Rf, -NRfRq, -C(=0)NRfRq, -NHC(=0)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음), 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노 카르보닐 아미노로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 아릴기는 시클로알킬기로 선택적으로 융합될 수 있으며, 여기서 시클로알킬기는 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 용어 "아릴옥시"는 O-아릴기를 나타내며, 여기서 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 용어 "헤테로아릴"은 달리 명시하지 않는 한, 5개 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리 구조, 또는 8개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 2고리 방향족기를 나타내며, 1 이상의 헤테로원자(들)는 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 카르복시, 아릴, 알콕시, 아랄킬, 시아노, 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -NRfRq, CH=NOH, -(CH2)wC(=0)Rg 여기서, w는 0-4의 정수이고, Rg는 수소, 히드록시, ORf, NRfRq, -NHORz 또는 -NHOH임, -C(=O)NRfRq 및 -NHC(=O)NRfRq, -SO2R6, -O-C(=O)NRfRq, -O-C(=O)Rf, -O-C(=O)ORf (여기서, R6, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같고, Rz은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)로부터 선택된 1-4개의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다. 정의에 의해서 달리 언급하지 않는 한, 치환기는 고리 원자, 예를 들면 고리내에 탄소 또는 헤테로원자에 부착된다. 헤테로아릴기의 예로는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 또는 벤즈옥사졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로시클릴"은 달리 명시하지 않는 한, 5개 내지 10개의 원자를 갖는 비(非)방향족 모노사이클 또는 비사이클 시클로알킬기를 나타내며, 여기서 고리내 1개 내지 4개의 탄소 원자는 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 치환되며, 선택적으로 5-6 고리 부재를 갖는 벤조융합 또는 융합 헤테로아릴이며/이거나 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 치환기는 할로겐 (예를들면, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아실, 아릴, 알콕시, 알카릴, 시아노, 니트로, 옥소, 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O-C(=O)Rf, -O-C(=O)ORf, -C(=O)NRfRq, SO2R6, -O-C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -NRfRq (여기서, R6, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음) 또는 구아니딘으로부터 선택된다. 헤테로시클릴은 1 이상의 이중 결합을 갖는 고리를 선택적으로 포함할 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급되지 않는 한, 상기 치환기는 고리 원자, 예를 들면 고리내 탄소 또는 헤테로원자에 부착된다. 또한, 정의에 의해서 달리 언급하지 않는 한, 헤테로시클릴 고리는 1 이상의 올레핀 결합(들)을 선택적으로 포함할 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로이속사졸릴, 디히드로벤조푸릴, 아자비시클로헥실, 디히드로인돌릴, 피리디닐, 이소인돌, 1,3-디온, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 달리 명시하지 않는 한, 단일 사이클 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 3개 내지 20개의 탄소 원자로부터의 사이클 알킬기이며, 정의에 의해서 달리 언급하지 않은 한 1 이상의 올레핀 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 시클로알킬기는 예를들면 단일 고리 구조(시클로프로필, 시클로부틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐 등을 포함함), 또는 다중 고리 구조(아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵탄을 포함함) 또는 아릴기에 융합된 사이클 알킬기(예를들면, 인단) 등을 포함할 수 있다. 스피로 및 융합 고리 구조가 또한 포함될 수 있다. 시클로알킬기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아미노설포닐, 아미노카르보닐아미노, -NRfRq, -NHC(=0) NRfRq, -NHC(=0)Rf, -C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에 정의된 바와 같음), 니트로, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 SO2-R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 정의에 의해서 달리 언급하지 않는 한, 시클로알킬 치환기는 알킬, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -OC(=O)NRfRq (여기서, Rf 및 Rq는 상기에서 정의된 바와 같음), 시아노 또는 -SO2R6 (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. "시클로알킬알킬"이라는 것은 알킬 부분을 통해 연결된 알킬-시클로알킬기를 나타내며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 용어 "시클로알킬알킬"은 알킬 부분을 통해 연결된 시클로알킬기를 나타내며, 여기서 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. "헤테로아릴알킬"은 알킬 부분을 통해서 연결된 알킬-헤테로아릴기를 나타내며, 알킬 및 헤테로아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. "헤테로시클릴알킬"은 알킬 부분을 통해서 연결된 알킬-헤테로시클릴기를 나타내며, 알킬 및 헤테로시클릴은 상기에서 정의된 바와 같다. "아민"은 달리 명시하지 않는 한, -NH2를 나타낸다. "치환된 아미노"는 달리 명시하지 않는 한, -N(Rk)2를 나타내며, 각 Rk는 독립적으로 두개의 Rk기가 수소가 아니면("아미노"로 정의됨) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아실, S(O)mR6 (여기서, m 및 R6은 상기에 정의된 바와 같음), -C(=Rv)NRxRy (여기서, Rv는 O 또는 S이고, Rx 및 Ry는 상기에 정의된 바와 같음) 또는 NHC(=Rv)NRyRx (여기서, Rv, Ry 및 Rx는 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된다. 정의에 의해서 달리 언급되지 않는 한, 모든 아미노 치환기는 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 카르복시, -COOR7 (여기서, R7은 상기에 정의된 바와 같음), 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 시아노, -C(=Rv)NRxRy (여기서, Rv는 상기에 정의된 바와 같음), -0(C=0)NRxRy, -OC(=Rv)NRxRy (여기서, Rx, Ry 및 Rv는 상기에 정의된 바와 같음), -S(O)mR6 (여기서, R6 및 m은 상기에 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1-3 치환기로 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. "아실"은 -C(=O)R"을 나타내며, 여기서 R"은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된다. 용어 "티오아실"은 -C(=S)R4을 나타내며, 여기서 R4는 상기에서 정의된 바와 같다. "티오카르보닐"은 -C(=S)H를 나타낸다. "치환된 티오카르보닐"은 -C(=S)R"을 나타내며, 여기서 R"은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬, 아민 또는 치환된 아민으로부터 선택된다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "이탈기(leaving group)"는 합성 조건하에 불안정하고, 또한 한정된 조건하에 합성 생성물로부터 쉽게 분리되는 특성을 나타내거나 또는 잠재적으로 나타내는 기를 나타낸다. 이탈기의 예로는 이에 한정되는 것은 아니며 할로겐(예를들면, F, Cl, Br, I), 트리플레이트(triflates), 토실레이트(tosylate), 메실레이트(mesylates), 알콕시, 티오알콕시, 또는 히드록시 라디칼 등을 포함한다. 용어 "보호기(protecting groups)"는 상기 분자의 화학적 변형동안 영향을 받지 않고 남아 있도록 분자의 위치에서 화학 반응을 방지하는 성분을 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 보호기는 그룹, 에컨대 히드록시, 아미노, 또는 카르복시상에 사용될 수 있다. 보호기의 예로는 T. W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y.에서 발견할 수 있으며, 참고문으로 본원에 통합된다. 사용된 카르복실 보호기, 아미노 보호기 또는 히드록시 보호기의 종들은 유도된 성분들/성분이 연이은 반응의 조건에 안정하고 나머지 분자들을 분열시키지 않고 제거될 수 있다면 중요하지 않다. 본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로, 라세미 혼합물, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 생성된다. 상기 화합물은 형태이성질체(conformer)/회전이성질체(rotamer)로서 존재할 수 있다. 상기 화합물의 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 각 입체 탄소(stereogenic carbon)는 R 또는 S 배형(configuration)을 가질 수 있다. 본 출원에서 예시된 특정 화합물은 특정의 입체화학 배형으로 나타낼 수 있지만, 주어진 키랄 중심에서 반대의 입체화학을 갖는 화합물 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 일부로서 포함된다. 본 발명의 일부를 형성하는 용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 카르복실산 성분의 염을 포함하며, 이들은 상기 화합물을 적당한 염기로 반응시켜서 상응하는 염기 부가 염을 제공할 수 있다. 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물(수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함함); 알칼리토금속 수산화물(예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘)을 포함한다. 유기 염기 염, 예컨대 리신, 아르기닌, 구아니딘, 에탄올아민, 콜린 등; 무기 염기, 예컨대 암모늄 또는 치환된 암모늄 염이 또한 포함된다. 적당하다면, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를들면 히드로할라이드, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드; 다른 무기산 및 이들의 상응하는 염, 예컨대 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 알킬 및 모노-아릴설포네이트, 예컨대 에탄 설포네이트, 톨루엔 설포네이트 및 벤젠 설포네이트; 및 다른 유기산 및 이들의 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 타르타레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트 등으로 처리함으로써 산 부가 염을 형성할 수 있다.