이량체성 ＩＡＰ 억제제 document_id A220623053664

아폽토시스(프로그래밍된 세포 사멸)는 모든 다세포 유기체의 발생 및 항상성에서 중요한 역할을 한다. 아폽토시스는 케모카인과 같은 외부 요인(외인성 경로)으로부터 또는 DNA 손상과 같은 세포내 사건(내인성 경로)을 통해 세포 내에서 개시될 수 있다. 아폽토시스 경로의 변경은 발생학적 장애, 암, 자가면역 질환, 및 신경-퇴행성 장애를 비롯한 많은 종류의 인간 병리증상과 관련되었다. 화학요법 약물의 한 가지 작용 방식은 아폽토시스를 통한 세포 사멸이다. 아폽토시스는 종을 넘어서 보존되며, 그의 기질에 아스파르테이트 특이성을 갖는 시스테인 프로테아제의 과인 활성화된 카스파제에 의해 주로 수행된다. 상기 시스테인 함유 아스파르테이트 특이적 프로테아제("카스파제")는 촉매적 불활성화 효소원으로서 세포에서 생성되며, 아폽토시스 동안 활성 프로테아제가 되도록 단백질분해적으로 프로세싱된다. 일단 활성화되면, 효과기 카스파제는 궁극적으로 세포 사멸을 유도하는 광범위한 세포 표적의 단백질분해적 절단을 담당한다. 아폽토시스 자극을 받지 않은 정상적인 생존 세포에서, 대부분의 카스파제는 불활성인 채로 남아 있다. 카스파제가 비정상적으로 활성화될 경우, 그의 단백질분해 활성은 IAP(아폽토시스 단백질의 억제제)로 지칭되는 진화적으로 보존된 단백질의 과에 의해 억제될 수 있다. 단백질의 IAP 과는 프로카스파제의 활성화의 방지 및 성숙 카스파제의 효소 활성의 억제에 의해 아폽토시스를 억제한다. XIAP, c-IAP1, c-IAP2, ML-IAP, NAIP(신경 아폽토시스 억제 단백질), 브루스(Bruce) 및 서르비빈을 비롯한 몇몇 특징적인 포유동물 IAP가 확인되었으며, 이들은 모두 세포 배양물에서 항-아폽토시스 활성을 나타낸다. IAP는 원래 바쿨로바이러스에서 항-아폽토시스 유전자인 P35 단백질을 대신하는 그의 기능적 능력에 의해 발견되었다. IAP는 드로소필라(Drosophila)에서 인간에 이르기까지의 유기체에서 기재되었으며, 많은 인간 암에서 과발현되는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로 말하자면, IAP는 1 내지 3개의 바쿨로바이러스(Baculovirus) LAP IAP 반복(BIR) 도메인을 포함하며, 이들 대부분은 또한 카복실-말단 RING 핑거 모티프를 갖는다. BIR 도메인 자체는 아연 이온에 배위된 시스테인 및 히스티딘 잔기를 갖는, 4개의 알파-나선 및 3개의 베타 가닥을 포함하는 약 70개 잔기의 아연 결합 도메인이다. 카스파제를 억제하고 따라서 아폽토시스를 억제함으로써 항-아폽토시스 효과를 유발하는 것으로 믿어지는 것은 BIR 도메인이다. XIAP는 대부분의 성인 및 태아 조직에서 국소적으로 발현된다. 종양 세포에서의 XIAP의 과발현은 다양한 프로-아폽토시스 자극에 대한 보호를 제공하며 화학요법에 대한 내성을 촉진하는 것으로 입증되었다. 이와 일치하게, XIAP 단백질 수준과 생존력 사이의 강한 상관관계가 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자에 대해 입증되었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 XIAP 발현의 하향-조절은 시험관내 및 생체내 둘다에서 종양 세포를 광범위한 프로-아폽토시스 작용제에 의해 유도된 사멸에 대해 감작화시키는 것으로 나타났다. Smac/DIABLO-유도된 펩티드는 또한 다수의 상이한 종양 세포주를 다양한 프로-아폽토시스 약물에 의해 유도된 아폽토시스에 대해 감작화시키는 것으로 입증되었다. 그러나, 아폽토시스를 겪도록 신호화된 정상 세포에서, Smac(카스파제의 제2 미토콘드리아 활성화제)로 지칭되는 미토콘드리아 단백질에 의해 적어도 부분적으로 수행되는 과정인 IAP-매개된 억제 효과가 제거되어야 한다. Smac(또는 DIABLO)는 239개 아미노산의 전구체 분자로서 합성되며, N-말단 55개 잔기는 유입 후에 제거되는 미토콘드리아 표적화 서열로서 기능한다. Smac의 성숙 형태는 184개 아미노산을 함유하며, 용액에서 올리고머로서 거동한다. Smac 및 그의 다양한 단편은 치료제 확인용 표적으로서의 용도로 제안되었다. Smac는 세포질에서 성숙 폴리펩티드로 성숙하는 동안 단백질분해적으로 제거되는 N-말단 미토콘드리아 표적화 서열로 합성되며, 그 후 미토콘드리아의 막간 공간으로 표적화된다. 아폽토시스의 유도시, Smac는 시토크롬 c와 함께 미토콘드리아로부터 세포질로 방출되고, 이는 여기서 IAP에 결합하고 카스파제 활성화를 가능하게 하여, 아폽토시스에 대한 IAP의 억제 효과를 제거한다. 시토크롬 c가 Apaf-1의 다량체화를 유도하여 프로카스파제-9 및 -3을 활성화시키는 반면, Smac는 다중 IAP의 억제 효과를 제거한다. Smac는 XIAP, c-IAP1, c-IAP2 및 ML-IAP를 비롯한 지금까지 조사된 본질적으로 모든 IAP와 상호작용한다. 따라서, Smac는 포유동물에서 아폽토시스의 주요한 조절자로 보인다. Smac는 프로카스파제의 단백질분해적 활성화 뿐만 아니라 성숙 카스파제의 효소 활성(이는 둘다 IAP와 물리적으로 상호작용하는 그의 능력에 의존함)을 촉진하는 IAP 길항제로서 작용하는 것으로 나타났다. X-선 결정학은 성숙 Smac의 첫번째 4가지 아미노산(AVPI)가 IAP의 일부분에 결합함을 나타내었다. 상기 N-말단 서열은 IAP의 결합 및 그의 항-아폽토시스 효과의 차단에 필수적이다. 기초 생물학 IAP 길항제는 이들이 다른 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선을 상보하거나 상승시킬 수 있음을 암시한다. 화학요법제/항신생물제 및 방사선은 DNA 손상 및/또는 세포 대사의 방해의 결과로서 아폽토시스를 유도할 것으로 예상된다. 암 약물 설계에 있어서 현재의 경향은 정상적인 세포를 남겨두면서 종양 내의 아폽토시스 신호전달 경로를 선택적으로 활성화시키는데 초점을 맞추고 있다. TRAIL과 같은 특정 항종양제의 종양 특이적 특성이 보고되었다. 종양 괴사 인자-관련된 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL)는 사멸 수용체를 채용하여 아폽토시스를 유도하는 종양 괴사 인자(TNF) 상과의 몇몇 구성원 중 하나이다. TRAIL은 인간에서 2가지 사멸 수용체 및 3가지 유인 수용체를 포함하는 보기 드문 복합 수용체 시스템과 상호작용한다. TRAIL은 단독으로, 및 화학요법 약물 및 이온화 방사선을 비롯한 다른 작용제와 조합으로 항암제로서 사용되었다. TRAIL은 생존 인자 Bcl-2 및 Bcl-XL을 과발현하는 세포에서 아폽토시스를 개시시킬 수 있으며, 화학요법 약물에 대한 후천적 내성을 갖는 종양에 대한 치료 전략을 제공할 수 있다. TRAIL은 그의 동족체 수용체에 결합하며, FADD와 같은 어댑터 분자를 이용하여 카스파제 캐스케이드를 활성화시킨다. 현재, 5개의 TRAIL 수용체가 확인되었다. 2가지 수용체인 TRAIL-R1(DR4) 및 TRAIL-R2(DR5)는 아폽토시스 신호전달을 매개하며, 3가지 비-기능성 수용체인 DcR1, DcR2 및 오스테오프로테게린(OPG)은 유인 수용체로서 작용할 수 있다. DR4 및 DR5의 발현을 증가시키는 작용제는 TRAIL과 조합될 경우 상승적 항종양 활성을 나타낼 수 있다. TRAIL 생성의 이로운 효과는 몇몇 종류의 암에서 나타났다. 예를 들어, BCG 백신의 방광내 주입은 Th1 면역 반응을 유도하여 TRAIL을 비롯한 항종양 사이토킨의 생성 및 면역 세포를 갖는 병변의 침윤을 초래하며, 표면성 방광암의 치료를 위한 일차적 요법이다. 시험관내 연구는 현재 방광암에서의 효능에 대한 임상적 연구에서 시험되고 있는 인터페론 알파(INF-α)가 인간 방광암 세포주에서 TRAIL의 자가분비성 생성에 의해 매개되는 아폽토시스를 유발함을 나타낸다. TRAIL의 유인 수용체인 오스테오프로토게린의 순환도는 또한 방광암을 갖는 환자에서 증가되며, 종양 단계, 등급 및 예후와 음의 상관관계가 있다. 더욱이, NK(자연 킬러) 세포에 의한 TRAIL 발현은 IL-2(인터루킨 2) 처리에 의해 증진되며, TRAIL의 발현은 완전한 종양 세포 세포독성 효과에 필요한 것으로 나타났다. 사이토킨인 IL-2는 현재 흑색종 및 신장 세포 암종 둘다의 치료에 대해 승인되어 있다. 암 세포 복제의 억제 및/또는 DNA 손상 복구는 핵 DNA 단편화를 증진시켜 세포가 아폽토시스 경로로 들어가는 것을 유도할 것이다. DNA 분자의 가닥 하나 또는 둘다를 절단하고 재결합시킴으로써 DNA에서 수퍼코일링을 감소시키는 효소의 부류인 토포이소메라제는 DNA 복제 및 복구와 같은 세포 과정에 필수적이다. 상기 부류의 효소의 억제는 손상된 DNA를 복제 및 복구하는 세포 능력을 손상시키며, 내인성 아폽토시스 경로를 활성화시킨다. 토포이소메라제-매개된 DNA 손상으로부터 세포 사멸을 초래하는 주요 경로는 Smac와 같은 미토콘드리아로부터 방출되는 프로아폽토시스 분자에 의한 세포질에서의 카스파제의 활성화와 관련된다. 상기 아폽토시스 효과기 경로의 채용은 아폽토시스를 겪고 있는 세포에서 토포이소메라제 억제제에 의해 유도된 DNA 병변에 반응하는 상류 조절 경로에 의해 긴밀히 제어된다. 토포이소메라제 억제제에 의해 유도된 DNA 병변에 대한 세포 반응의 개시는 DNA 파쇄물에 결합하는 단백질 키나제에 의해 보장된다. 통상적으로 "DNA 센서"로 지칭되는 상기 키나제(비-제한적 예로 Akt, JNK 및 P38을 들 수 있음)는 몇몇 하류 키나제를 비롯한 상당수의 기질을 인산화시킴으로써 DNA 복구, 세포 주기 정지 및/또는 아폽토시스를 매개한다. 백금 화학요법 약물은 DNA 변형제의 일반적인 군에 속한다. DNA 변형제는 핵산 및 단백질에서 다양한 친핵성기와 결합하는 임의의 고반응성인 화학적 화합물일 수 있으며, 돌연변이유발, 발암 또는 세포독성 효과를 유발한다. DNA 변형제는 동일한 결과를 달성하는 여러가지 메카니즘, 즉 DNA 기능의 파괴 및 세포 사멸; DNA 손상/DNA에서 원자 사이의 가교 또는 결합의 형성; 및 돌연변이를 초래하는 뉴클레오티드의 짝짓기 오류(mispairing)의 유도에 의해 작용한다. 백금 함유 DNA 변형제의 3가지 비-제한적 예는 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴이다. 시스플라틴은 DNA에 결합하고 그의 복구 메카니즘을 방해하여 결과적으로 세포 사멸을 초래함으로써 암 세포를 사멸시키는 것으로 믿어진다. 카보플라틴 및 옥살리플라틴은 동일한 작용 메카니즘을 공유하는 시스플라틴 유도체이다. 고반응성인 백금 착물은 세포내에서 형성되며, DNA 분자를 공유 결합시켜 가닥내 및 가닥간 DNA 가교를 형성함으로써 DNA 합성을 억제한다. 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)은 직장결장 세포에서 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다. NSAID는 미토콘드리아로부터의 Smac의 방출을 통해 아폽토시스를 유도하는 것으로 보인다[참조: PNAS, November 30, 2004, vol. 101:16897-16902]. 따라서, Smac 모방체와 조합으로 NSAID를 사용하면 독립적으로 어느 한 약물의 활성에 비해 각각의 약물의 활성을 증가시킬 것으로 예상된다. 2001년 9월 28일자로 출원되고 2006년 1월 31일자로 허여된 발명의 명칭이 "아폽토시스를 조절하기 위한 조성물 및 방법"인 쉬(Shi) 등의 미국 특허 제6,992,063호(그 전문은 본원에 참고로 도입됨)에는 Smac의 N 말단 부분의 모방체가 실용적인 약물 후보 물질을 제공함이 교시되어 있다. 또한, 2004년 2월 12일자로 출원된 발명의 명칭이 "진단 및 치료 방법에 사용하기 위한 IAP-결합 카르고(cargo) 분자 및 펩티도모방체"인 맥렌돈(McLendon) 등의 미국 출원 제10/777,946호(그 전문은 본원에 참고로 도입됨; 미국 공개특허공보 제2008/0199439호)는 카르고 분자가 N-말단 Smac 테트라펩티드 펩티도모방체에 부착될 수 있음을 나타내었다. 발명의 요약 본 발명은 Smac의 IAP에의 3차 결합 구조 또는 Smac의 N-말단 부분의 활성을 모방하는 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 모방체 화합물의 입체이성질체는 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 아폽토시스를 조절하기 위한 상기 모방체의 사용 방법 및 치료 목적을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 Smac의 IAP에의 3차 결합 구조 또는 Smac의 N-말단 부분의 활성을 모방함으로써 아폽토시스를 조절하는 화합물의 제조를 위한 중간체 및 상기 중간체의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다. 상기 화학식 I에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는 또는 이고, R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 각각 임의로 치환되거나, R5a 및 R5b는 하이드록실, 머캅토, 할로겐, 아미노, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오로 독립적으로 임의로 치환되거나; 임의로, R5a 및 R5b는 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 브릿지에 의해 연결되고; R6a 및 R6b는 독립적으로 H, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알킬, 저급 알킬, 임의로 치환된 알킬, 또는 또는 이고, R7a 및 R7b는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고; R8a 및 R8b는 독립적으로 H, 하이드록실, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 하이드록실, 머캅토, 카복실, 알킬, 알콕시, 아미노 및 니트로로 임의로 치환되거나; R8a, R7a, R8b 및 R7b는 독립적으로 또는 함께 아지리딘 또는 아제티딘 환과 같은 환을 형성할 수 있고; R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬하이드록시, 디알킬아미노, 아미도, 술폰아미도 또는 아미디노이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; X 및 Y는 독립적으로 O, N, S 또는 C=C이고; R9a, R9b, R10a 및 R10b는 독립적으로 H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴이거나, R9a 및 R10a는 독립적으로 또는 R9b 및 R10b와 함께 C, N, O 또는 S와 같은 4 내지 8개의 임의로 치환된 원자에 의해 연결되어 방향족 또는 비-방향족 환을 형성할 수 있고; Wa 및 Wb가 공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11a 및 R11b는 독립적으로 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나; R11a 및 R11b는 함께 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 임의로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하고; Wa 및 Wb가 비-공유 결합될 경우, Wa 및 Wb는 독립적으로 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고; R11a 및 R11b는 함께 탄소 원자수 2 내지 12의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 임의로 대체된 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 알킬옥시알킬렌 쇄를 형성하거나; Wa는 H, Cl, Br, F, 알킬, CN 또는 CO2H이고, Wb 및 R11a는 함께 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴, 아릴알킬렌, 아릴알킬알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 12의 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고; R11b는 부재하거나, H, 알킬, 임의로 치환된 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물과 TRAIL, 또는 TRAIL 수용체(들)에 결합하고 이를 활성화시키는 다른 화학 작용제 또는 생물학적 작용제와의 치료 조합물이다. 많은 암 세포 유형은 TRAIL-유도된 아폽토시스에 감수성인 반면, 대부분의 정상적인 세포는 TRAIL의 상기 작용에 내성인 것으로 보인다는 발견 때문에, TRAIL은 최근에 상당히 주목을 받았다. TRAIL-내성 세포는 수용체의 소실, 유인 수용체의 존재, 또는 DISC 형성 동안 효소원 카스파제-8 결합과 경쟁하는 FLIP의 과발현을 비롯한 다양한 여러가지 메카니즘에 의해 발생될 수 있다. TRAIL 내성에서, Smac 모방체는 TRAIL 내성 종양에서 아폽토시스 활성을 증가시키고, 임상적 반응을 개선시키고, 반응 지속시간을 증가시키고, 궁극적으로 환자 생존률을 증진시킬 것으로 예상되는 임상적 상관관계인, 증진된 세포 사멸을 초래하는 TRAIL에 대한 종양 세포 감수성을 증가시킨다. 이를 뒷받침하는데 있어서, 시험관내 안티센스 처리에 의한 XIAP 수준의 감소는 내성 흑색종 세포 및 신장 암종 세포의 TRAIL에 대한 감작화를 유발하는 것으로 나타났다[참조: Chawla-Sarkar, et al., 2004]. 본원에 개시된 Smac 모방체는 IAP에 결합하며, TRAIL-유도된 아폽토시스를 증강시키는 카스파제와의 상호작용을 억제한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, Smac 모방체는 방광암의 BCG 백신 치료와 조합으로 사용된다. Smac 모방체의 명목상 표적인 XIAP는 방광암에서 매우 높은 비율로 과발현된다. 안티센스 XIAP를 이용한 연구에서, 방광암 세포를 TRAIL 경로를 통해 영향받은 세포의 아폽토시스를 유도하는 화학요법제에 대해 감작화시켰다. 본 발명은 동일계내 표면성 방광암/암종에서 BCG 요법과 함께 사용하기 위한 Smac 모방체를 제공한다. 본원에 개시된 Smac 모방체는, TRAIL이 백신에 반응하여 생성될 경우 효과를 증진시킴으로써 BCG 백신의 효과를 증진시킬 것이다. 유사하게, Smac 모방체는 IL-2로 치료받고 있는 흑색종 및 신장 세포 암종 환자에서 관찰되는 TRAIL 유도된 아폽토시스를 증대시킬 것이다. IL-2가 TRAIL 발현을 증진시키는 NK 세포 활성을 유도하기 때문에, Smac 모방체와 같은 카스파제-9 활성화제를 사용한 치료를 추가하면 보다 효과적인 임상적 반응이 나타날 것이다. 본 발명의 또다른 실시양태는 토포이소메라제 억제제와 상승적으로 작용하여 그의 아폽토시스 유도 효과를 증강시키는 Smac 모방체를 제공한다. 토포이소메라제 억제제는 DNA 복제 및 복구를 억제함으로써 아폽토시스를 촉진하며, 화학요법제로서 사용되었다. 토포이소메라제 억제제는 DNA 복구 과정에 필요한 효소를 억제함으로써 DNA 손상을 촉진시킨다. 따라서, 미토콘드리아로부터 세포의 세포질로의 시토크롬 c 및 Smac의 방출은 토포이소메라제 억제제에 의해 유발된 DNA 손상에 의해 유도된다. 제I군(캄프토테신, 토포테칸, SN-38, 이리노테칸, 토포테칸, BNP 1350, 9-아미노-캄프토테칸, 루르토테칸, 그리마테칸, 엑사테칸, 암사크린 및 디플로모테칸) 및 제II군(에토포시드, 안트라시실린, 안트라퀴논 및 포도필로톡신) 둘다는 다른 것들 중에서도 다중-내성 교모세포종 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB-231) 및 난소암 세포주(OVCAR-3)에서 본 발명의 Smac 모방체와 강력한 상승작용을 나타낸다. 다른 토포이소메라제 억제제로는 예를 들어, 아클라시노마이신 A, 캄프토테신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘립티신, 에피루비신 및 미탁산트론을 들 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학요법제/항신생물제는 백금 함유 화합물일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 백금 함유 화합물은 시스플라틴이다. 시스플라틴은 Smac 펩티도모방체와 상승작용하여, XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP 등(이에 제한되지 않음)과 같은 IAP의 억제를 증강시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 백금 함유 화합물은 카보플라틴이다. 카보플라틴은 Smac 펩티도모방체와 상승작용하여 XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP 등(이에 제한되지 않음)을 비롯한 IAP의 억제를 증강시킬 수 있다. 또다른 실시양태에서, 백금 함유 화합물은 옥살리플라틴이다. 옥살리플라틴은 Smac 펩티도모방체와 상승작용하여 XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP 등(이에 제한되지 않음)을 비롯한 IAP의 억제를 증강시킬 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물과 상승작용하는 화학요법제/항신생물제는 탁산이다. 탁산은 항-유사분열제, 유사분열 억제제 또는 미세관 중합화제이다. 탁산으로는 도세탁셀 및 파클리탁셀을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 탁산은 튜불린 해중합을 억제하여 중심체 손상, 비정상적 방추사의 유도 및 방추사 미소관 활동의 억제를 통해 세포 주기 진행을 차단함으로써 미소관의 집합을 촉진하는 화합물임을 특징으로 한다. 탁산의 고유한 작용 메카니즘은 튜불린 중합을 억제하는 빈카 알칼로이드, 콜히친 및 크립토피신과 같은 다른 미소관 독과 대조된다. 미소관은 αβ-튜불린으로 이루어진 매우 활동적인 세포 중합체이며, 분리된 DNA의 완전성을 보장하는 방추사의 조직화 및 기능에 참여함으로써 유사분열 동안 중요한 역할을 하는 회합된 단백질이다. 따라서, 이는 암 요법에 대한 효과적인 표적을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 내인성 아폽토시스 경로를 활성화시키고/거나 미토콘드리아로부터 Smac 또는 시토크롬 c의 방출을 유발하는 임의의 작용제는 Smac 모방체와 상승적으로 작용할 잠재성을 갖는다. Smac 펩티도모방체, 및 Smac의 내인성 또는 외인성 경로 또는 Smac의 방출을 활성화시키는 임의의 종류의 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법의 조합은 종양 세포를 파괴하는 보다 효과적인 접근법을 제공할 수 있다. Smac 펩티도모방체는 XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP 등과 같은 IAP와 상호작용하며 아폽토시스의 IAP 매개된 억제를 차단하는 반면, 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법은 아폽토시스 및 세포 사멸을 유도하는 내인성 아폽토시스 경로를 활성화시킴으로써 활동적으로 분열하는 세포를 치사시킨다. 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 실시양태는 원하지 않는 세포 증식에 대한 상승 작용을 제공하는, Smac 펩티도모방체 및 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선의 조합을 제공한다. Smac 펩티도모방체 및 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법 사이의 상기 상승 작용은 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법의 효능을 개선시킬 수 있다. 이는 현행 화학요법제/항신생물제 또는 방사선 치료의 효능을 증가시켜 화학요법제/항신생물제의 투여량을 감소시킴으로써 보다 효과적인 투여량 스케줄 뿐만 아니라 화학요법제/항신생물제 및/또는 방사선 요법의 보다 허용되는 투여량을 제공하도록 할 것이다. 단순성 및 예시적 목적으로, 본 발명의 원리는 주로 그의 실시양태를 언급함으로써 기재된다. 또한, 하기 기재에서, 많은 구체적인 세부사항은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 설명된다. 그러나, 본 발명은 상기 구체적인 세부사항에 제한 없이 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 다른 예에서, 널리 공지된 방법 및 구조는 본 발명을 불필요하게 불명확화하지 않게 하기 위해 상세하게 기재되지 않았다.