리팍시민을 포함하는 위내성 약학적 제제 document_id A220623053723

장 기관(intestinal apparatus)은 일반적으로 염증성 장질환으로 지칭되는 다수의 염증성 질환에 의해 영향을 받는다. 특히, 크론씨병은 입에서 항문에 이르는 소화관의 다양한 수준에 영향을 미치는 중증의 만성 염증성 질환이고, 특히, 소장의 마지막 부분, 회장, 결장, 또는 양자 모두에서 및 때때로 결장의 점막 및 항문 영역에서 관찰될 수 있다. 대상이 되는 장의 부위에서, 염증, 종기 및 궤양이 전체 장벽에서 일어나서 협착, 출혈성 궤양 및 통증을 유발하고, 영향받지 않은 조직 부분들은 정상으로 보인다. 크론씨병은 종종 균열(rhagades) 또는 직장주위 루(peri-rectal fistulas)를 동반한 설사, 복통, 체중감소와 같은 증상을 갖는 다양한 심각도의 염증 증상이 번갈아 일어나는 기간을 보인다. 크론씨병을 가진 환자의 2/3 내지 3/4은 그들의 생애의 일정 시점에 외과적 수술을 필요로 한다. 외과적 수술은 약물 요법에 반응하지 않는 증상을 경감시키기 위해서 또는 장에서 폐색(blockage), 천공(perforation), 농양(abscess) 또는 출혈과 같은 합병증을 치료하기 위해 이용된다. 장의 염증성 질환 및 특히 크론씨병의 원인병리론(etiopathogenesis)에서 장 세균의 균상(intestinal bacterial flora)의 역할은 예를 들면, 높은 세균 농도를 갖는 영역으로의 국소화(localizaiton)의 빈도에 의해 입증되었고(Jannowitz, H. D., in Inflamm. Bowel Dis., 1998, 44, 29-39 참조); 배설물 흐름(faecal flow)의 변경이 관형성(canalisation)의 복구 후 다시 나타나는 내시경적 손상(endoscopic damage)의 완화(Rutgeerts, P., in Lancet, 1991, 338, 771-774 참조)를 결정하고; 실험 모델, 예를 들면, IL-10 유전자 또는 다른 것들에 대한 넉-아웃(knock-out) 마우스는 "무균(germ-free)" 조건이 유지되면 자발성 대장염(spontaneous colitis)은 일어나지 않는다는 것을 보여주고(Blumberg R.S., in Curr. Opin. Immunol., 1999, 11(6), 648-56 참조); 배설물과의 접촉 후에 장 점막의 염증이 발생하며 (Harper P. H., in Gut 1985, 26(3), 279-84 참조); 회결장 문합술(ileocolic anastomosis)로 구성된 외과적 "치유성(curative)" 치료법 후에, 항생제 치료는 내시경적 재발 및 임상적 재발의 발생을 지연시키고(Cameron J.L. in Ann.Surg., 1992, 215, 546-52 참조); 누공 또는 농양낭(abscess-sacs)의 존재는 또한 크론씨병의 발생에 대한 세균의 기여를 보여준다. 크론씨병은 종래에 염증을 감소시키거나 또는 제어할 수 있는 약물, 예를 들면, 코르티손, 살라조피린, 메살라진, 면역 억제제, 특정한 화학요법제, 항생제 및 종양괴사인자(TNF: Tumor Necrosis Factor)의 작용의 단백질 억제제에 의해 치료되었다. 염증성 장질환의 급성기의 치료 동안, 비경구적 영양수주(parenteral alimentation)를 보장하고, 단백질, 액체 및 염의 손실을 재건하고, 궤양의 반흔화(cicatrisation)를 촉진하기 위해 장이 휴지(rest)하게 하기 위해서 종종 보다 강한 치료제가 필요하다. 치료법의 목적은 증상의 재발 빈도를 감소시키고 그들이 나타났을 때 심각한 급성 에피소드(seriouosness acute episode)를 감소시키는 것이다. 그러나, 현재의 치료법에 의하면, 급성 에피소드는 환자(case)의 약 50-70%에서 반응하나, 환자의 80%에서 재발이 일어난다. 항생제는 통상적으로 장강 세균(luminal bacteria)의 성장을 감소시키고; 세균 성장의 결과 유지되는 염증 상태를 저하시키며; 질병의 급성기의 증상, 예를 들면, 설사, 장 통증 및 고창(meteorism)을 경감시키고; 패혈증성 합병증(septic complication), 예를 들면, 농양, 누공 및 중독 상태를 예방하고 치료하기 위해 이용된다. 가장 빈번하게 이용되는 항생제, 예를 들면, 메트로니다졸(다수의 혐기성 세균과 함께 일부 기생충에 대해 활성을 가짐) 및 시프로플록사신(대장균 및 호기성 엔테로박테리아세(enterobacteriace)와 같은 세균에 대해 활성을 가짐)은 전신으로 흡수된다. 메트로니드라졸은 4개월간 10-20 mg/kg/일의 투여량으로 이용되었고(Sunterland, L. Gut, 1991 32, 1071-5), 시프로플록사신은 6주간 1000 mg/일의 투여량으로 이용되었으며(Colombel J.F. in AmJ. Gastoenterol., 1999, 94, 674-8), Am. J. Gastoenterol., 1996, 91, 328-32에서 Prantera는 12주간 1000 mg/일의 투여량의 메트로니다졸과 1000 mg/일의 투여량의 시프로플록사신의 조합을 채용하였다. 이 항생제들의 높은 전신성 생체이용률(systemic bioavailability)은 그들의 이용에 부정적으로 영향을 미치는, 장기 치료법에서 발생하는 부작용의 높은 발생률의 근원이다. 메트로니다졸의 이용에서 부작용의 발생률은 투여량 및 치료 기간에 따라 10 내지 20%이다. 가장 빈번한 부작용은 금속맛(metallic taste), 위 거부증(gastric intolerance), 구역질, 설염, 두통, 현기증, 조화운동불능(ataxia), 경련 및 신경독성을 포함한다. 말초 신경병증(peripheral neuropathy)은 장기 치료 환자의 50-85%에서 보고되었고, 이는 치료 중단의 수 개월 후에나 퇴행될 수 있다. 시프로플록사신 연구에서 개시된 부작용의 백분율은 가변적이며 부분적으로는 투여량 및 치료의 지속기간에 의존한다. 가장 빈번한 부작용은 위장 기원(gastrointestinal origin)이나, 트랜스아미나아제(transaminase) 및 피부 반응의 증가도 종종 보고되었다. 따라서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 소화관의 염증성 질환, 예를 들면, 위장 질환(gastroenteric pathologies)에 대한 장기적인 치료 옵션에 대한 필요성이 존재한다. 항생제에 기반한 염증성 장질환(예를 들면, 위장 질환)의 치료를 위해 이용되는 약학적 제제는 하나 이상의 다음과 같은 특징을 갖는 것이 유리하다: 장 수준 활성(intestinal level activity), 낮은 흡수율, 장강(intestinal lumen)에서 세균 수준 제어(bacteria level control in the intestinal lumen), 미생물에 대한 광범위한 작용 스펙트럼(예를 들면, 장 그람-양성, 그람-음성, 호기성 및 혐기성 성분), 부작용없는 장기 치료법의 가능성, 고 투여량, 예를 들면, 장기적인 투여 및/또는 1일 복수회 투여의 필요성에도 불구하고 순응도(compliance)를 촉진하는 투여 용이성. 수개의 이와 같은 특징을 갖는 항생제가 리팍시민(INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304 참조)이고, 리팍시민은 호기성 세균 및 혐기성 세균을 포함한 다수의 그람-양성 세균 및 그람-음성 세균에 대한 광범위한 작용 스펙트럼을 특징으로 한다. 건강한 지원자를 대상으로 한 생체이용률(bioavailability) 연구에서, 경구로 투여되는 경우, 1% 미만의 리팍시민이 흡수되고 본 명세서에 기재된 바와 같이 장강 및 배설물(faecesas) 내에 농축된다는 것을 보여주었다(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J CHn Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)). 리팍시민 흡수의 부재는 만성 장질환을 앓는 환자에서 확인되었다(Rizzello, Eur. J. Clin. Pharmacol. (1998) 54, 91-93 참조). 또한, 리팍시민의 낮은 흡수 프로파일은 부작용 및 약학적 상호작용의 원치않는 리스크의 발생을 감소시킨다. 따라서, 리팍시민은 염증성 만성 장질환 및 특히 크론씨병의 치료법에서 유용한 것으로 간주될 수 있다. 만성 염증성 장질환에서 리팍시민의 잠재적 효능이 확인되었다. 스테로이드-치료에 반응하지 않는 경증 또는 중증의 궤양성 대장염을 갖는 환자에서 리팍시민의 사용을 가정한 Gionchetti, P., Dig. Dis. Sci., 1999, 44, 1220-1를 참조한다. 리팍시민은 이탈리아 특허 IT 1154655(1980) 및 유럽특허 EP 0161534 (1985)에 기재되며, 양 특허는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. EP 016153은 리파마이신 O를 개시물질로 이용한 리팍시민의 제조방법을 개시한다(The Merck Index, XIII Ed., 8301). 리팍시민 결정화 및 건조에 대한 안내는 이탈리아 특허출원 MI2003A002144(2003), 유럽 특허출원 EP1557421(2003), 미국특허출원 10/728,090(2003), PCT 특허출원 WO2005/044823에 기재되며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 이 특허들에 기재된 실험 조건들은 각각 α형, β형, γ형, δ형 및 ε형으로 명명된 리팍시민의 다형체를 생성할 수 있게 한다. 리팍시민은 그 병인이 부분적으로 또는 전적으로 그람-양성 및 그람-음성 세균에 의해 지속되는 장의 급성 및 만성 감염에 기인하는 질병의 치료를 위해 일부 국가에서 허가되었으며, 설사 증후군, 변형된 장내 미생물 균상(microbial flora), 여름-설사증 유사 에피소드(summer diarrhoea-like episode), 여행자 설사증(traveler''s diarrhoea) 및 전장염; 위장의 외과적 수술에서 감염성 합병증의 수술-전 및 수술-후 예방; 및 고암모니아혈증(hyperammonaemia) 치료법에서 보조제(coadjutant)로 허가받았다. 리팍시민은 현재 어린이를 위한 제제로 이용될 수 있는 100 mg 및 200 mg의 투여량의 정제 또는 캡슐로, 또는 국소 감염의 치료용 연고로 판매되고 있다. 구매가능한 시료, 특히, 200 mg 정제에 대한 연구는 내시경 절제술(endoscopic resection) 후 크론씨병의 재발의 예방에서 리팍시민의 잠재적 유용성을 보여주었다. 그러나, 임상 시험에서 위약(placebo) 군의 부재로 인해 신뢰성 있는 결과를 도출할 수 없다. Rizzello, Gut., 2000, 47, Supp. 3, A12 참조. 그러나, 제안된 약량학(posology) 리팍시민 200 mg 정제의 사용은 3개월간 1일 최대 6정의 정제의 투여를 필요로 하여, 환자의 순응도가 저조하기 때문에 최적에 미치지 못하는 것으로 간주되어야 한다. 리팍시민의 200 mg 정제는 또한 Shafran, I., Am. J. Gastroenterol., 2003, 98 (Suppl.) S-250에 기재된 바와 같이 16주 동안 600 mg/일의 투여량으로 크론씨 병의 치료에서 이용되었다. 따라서, 장관에 특정적으로 국소화된 감염의 치료를 위한 리팍시민 약학적 제제에 대한 요구가 본 발명이 속하는 기술 분야에 존재한다. 이전의 제제들은, 투여 후에 방출되어 위와 장 사이에 분포되었다. 따라서, 리팍시민이 최종적으로 장관에 도달하면, 그 농도가 너무 낮기 때문에 투여량 증가의 필요성이 초래된다. 장 질환의 치료에서 리팍시민의 치료적 효능을 최대화하기 위해, 본 발명에서 신규한 약학적 제제가 제공되고, 이 제제는 예를 들면, 장관에서만 용해되어 리팍시민을 방출하는 위내성(gastroresistant) 필름으로 코팅된 리팍시민 미세과립(microgranule)을 포함한다. 이 신규한 제제는 부분적으로 미세과립의 넓은 표면적 때문에 활성 성분과 장점막 간의 접촉을 최대화한다. 상기 신규한 제제는 또한 예를 들면, 소아과적 용도에서 고 투여량 투여 및 저 투여량 투여의 용이성을 가져온다. 신규한 위내성 리팍시민 제제는 위 환경(예를 들면, 공복 상태 또는 섭취된 음식물(meal)의 존재 여부에 따라, 약 1.5 내지 약 4.0의 pH 값)과 장강(예를 들면, 고려대상 관에 따라, 5.0 내지 약 7.5의 pH 값) 간의 pH 차이를 이용한다. 신규한 제형들은 또한 리팍시민의 다형체를 이용한다. 위내성 필름에 의한 약학적 미세과립의 코팅은 약학 분야에서 수년간 공지된 기법이다. 이는 일반적으로 두 단계로 수행된다: 과립화(granulation) 및 코팅. 그럼에도 불구하고, 리팍시민을 포함한 다수의 활성 물질들은 매우 미세한 입자 크기를 특징으로 하며, 예를 들면, 리팍시민의 경우, 입자의 약 50%는 10 ㎛ 내지 40 ㎛의 입자 직경을 갖는다. 그와 같은 조건에서, 유동상 코팅(fluid bed coating) 또는 팬(pan) 기술과 같은 통상적인 시스템을 이용하는 것은 매우 어렵다. 매우 종종 응집(agglomeration)이 일어나거나 또는 코팅 입자와 미코팅 입자 간의 무작위 혼합물(blend)이 일반적으로 수득된다. 본 발명자들은 유동상 코팅 기술을 적용하는 것에 의해 리팍시민의 장용 미세과립(enteric-coated microgranules)을 수득하는 것이 가능하고, 이는 놀랍게도 단일 단계로 동시에 분말의 습식-과립화(wet granulation) 및 통상적으로 장용(enteric coating)이라 불리는, 위 환경에 내성을 갖는 중합체에 의한 형성된 미세과립의 코팅을 수행할 수 있게 한다는 것을 발견했고 이것이 본 발명의 목적이다. 이 방법으로, 별개의 단계로 포함된 습식-과립화 및 미세과립 코팅의 주요한 단점들 및 전체 절차를, 특히 대규모로 수행하기 위해 필요한 시간 및 노동력이 최소화된다. 이 결과는 리팍시민의 특성과, 리팍시민, 장용 중합체(enteric polymer), 가소제의 양과 공정 파라미터의 적절한 균형의 조합으로부터 유래된다. 리팍시민 주위에 완전한 코팅층을 제공하는 데 있어서 이 기술의 효율성은 도 1a(리팍시민 위내성 미세과립의 주사전자현미경 사진) 및 도 1b(리팍시민 위내성 미세과립의 단일 과립의 주사전자현미경 사진)에 기록된 바와 같이 SEM 현미경 관찰에 의해 입증되며, 상기 도면은 리팍시민이 장용 중합체에 의해 완전하게 코팅된다는 것을 보여준다. 입자 크기는 대형 덩어리 또는 매우 작은 분말 없이 상당히 균일하다. 존재하는 경우, 이 양태들 중 하나 또는 양자 모두는 약용 제제에서 부정적인 효과를 가질 것이다. 코팅의 완전함의 확인으로서, 리팍시민의 위내성 미세과립의 용해 프로파일은 도 2(용해 프로파일)에 도시된 바와 같이, 리팍시민이 낮은 pH에서 완전히 유지되고 5.0보다 높은 pH에서 방출된다는 것을 보여준다. 장 점막 주위에서 활성 성분의 방출을 최대화하기 위해, 공복 상태 또는 식사 여부에 따라 1.5 내지 4.0의 pH 값을 갖는 위 환경과 고려대상인 관에 따라 5.0 내지 7.5의 pH 값을 갖는 장강 간의 높은 pH 차이가 이용되었다. 이 목적을 위해, 다음을 포함하는 5.0 내지 7.5의 pH 값에서 가용화되는 성질을 갖는 장용 중합체 물질(enteric polymeric material)이 이용되었다: 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체(1:1) 및 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2)와 같은, 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르를 포함하는 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymers with an acrylic or methacrylic ester), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 시장에서 구입가능한 상품들, 예를 들면, 상표 KOLLICOAT®, EUDRAGIT®, AQUATERIC®, AQOAT®의 상품들. 리팍시민 분말 또는 과립에 대한 이와 같은 위내성 필름의 적용은 유동상 코팅 기술을 위한 통상적인 장치로 수행된다. 유기용매에 용해되거나 또는 물에 현탁된 필름 코팅을 유동상 시스템에서 공기와 현탁된 상태에서 유지되는 분말 또는 과립 상에 분무하는 것에 의해 필름 코팅이 적용된다. 가장 많이 이용되는 유기 용매는 염화메틸렌, 메틸 알코올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 트리-에틸 아세테이트 및 에틸 알코올이다. 대안적으로, 중합체성 위내성 물질(polymeric gastroresistant material)은 물에 현탁된 상태로 적용될 수 있다. 이 기법은 용매의 사용을 필요로 하지 않고 따라서 독성학 및 안전 관련 문제를 피할 수 있기 때문에 선호된다. 응집 방지(anti-agglomerative) 특성을 갖는 활석과 같은 부형제; 아세틸화된 글리세리드, 디에틸프탈레이트, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소성을 갖는 부형제; 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸레네이트 에스테르(polyoxyethylenate esther)와 같은 계면활성제, 소포제 및 점착 방지제가 중합체 물질과 함께 첨가될 수 있다. 전술된 기법을 리팍시민 분말의 코팅에 성공적으로 적용하는 것은 주목할 만 하며, 이는 과립화 또는 비활성 입자상에 활성성분의 층을 형성하는 것(layering the active ingredient on inert particles)과 같은 사전 처리 없이 장용 중합체를 활성 성분상에 직접 분무하는 것은 유동상 기법의 기술 수준(state-of-art)이 아니기 때문이다. 실제로, 분말의 사전 처리가 없는 경우, 큰 더미(clamp) 형성, 넓은 범위의 입자 직경, 미립체의 비균질한 조성물, 균일하지 않은 코팅층과 같은 여러 단점들이 일어날 수 있다. 이와 같은 단점의 발생은 그 분말이 미세한 입자로 구성되고, 지나치게 소수성이며, 정전기적이고 흡습성을 가지며, 분말인 통상적인 부형제와 혼합되기가 어려운 리팍시민에서 통상적이다. 또한, 균일한 혼합물을 형성하지 않고 분리되는 경향을 갖는다. 그와 같은 불리한 특징들의 존재 하에, 코팅된 리팍시민을 수득하기 위해서는 하나 이상의 단계 및 다량의 부형제의 사용이 요구되고, 이는 인간을 대상으로 한 투여량의 약학적 강도를 제한할 것이다. 본 발명의 또 다른 장점으로서, 본 발명의 기재된 기술에 근거하여 제조된 리팍시민의 위내성 미세과립은 캡슐을 충진하기 위해 직접 이용되거나 또는 부형제 및 감미 강화제와 혼합될 수 있어서 수성 현탁제 투여의 가능성을 제공한다. 또한, 및 보다 탁월하게, 리팍시민의 위내성 미세과립은 통상적인 비히클 또는 담체의 첨가에 의해 직접 압착 기술을 통해 정제 제조를 위해 직접 이용될 수 있다. 추가적인 장점으로서, 투여량 강도를 조절하고 또는 미세과립의 위내성 특성을 상실하지 않으면서 섭취를 촉진하기 위해 분쇄되도록 하기 위해 정제에 금이 표시될 수 있다(score). 이와 같은 모든 기회들은 리팍시민의 위내성 미세과립을 제조하기 위해 본 발명에 기재된 기술에 상당한 가치를 부여하여, 투여량 및 약학적 제형의 다양한 변형을 위해 적합하게 한다. 결론적으로, 본 발명은 다른 판매중인 리팍시민 제제에 대해, 고 투여량으로 투여되여, 장에서 활성 성분의 최대 방출을 목표로 하고 동시에 미세과립의 넓은 표면적 때문에 장 점막과의 접촉을 최대화하는, 위(예를 들면, 약 1.5 내지 약 4.0인 pH 범위)에서 불용성이고 장(예를 들면, 약 5.5 내지 약 7.5의 보다 높은 pH)에서 가용성인 리팍시민의 위내성 미세과립을 하나의 단일 단계에서 제조하는 가능성으로 요약되는 현저한 개선을 보여준다.