진성 당뇨병 치료용 로플루밀라스트 document_id A220623053738

국제 특허 출원 WO99/14239에는, 진성 당뇨병 및 비만용 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 활성제 A, B 및 C 중 2 이상을 함유하는데, 이 때 상기 A는 cAMP의 생성을 자극하는 1 이상의 호르몬이고, 상기 B는 시클릭 뉴클레오티드의 분해(breakdown)를 억제하는 1 이상의 성분이며, 상기 C는 cGMP의 생성을 자극하는 1 이상의 호르몬이다. 국제 특허 출원 WO01/35979에는, 비만 치료용 PDE3 및 PDE4 억제제의 병용 사용이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 WO02/13798에는, 인슐린 내성 증상을 치료하기 위한 선택적인 cGMP PDE5 억제제의 용도가 개시되어 있는데, 이 때 상기 인슐린 내성 증상(Insulin Resistance Syndrome)이란 고지혈증, 고혈압, 2형 진성 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 당뇨병의 가족력, 고요산혈증 및/또는 통풍, 전구응고, 아테롬성 동맥경화증 및 중심성 비만 중에서 선택된 2 이상의 질환 상태가 공존하는 것으로 정의된다. 미심사 독일 출원 DE 10150517에는, 테트라히드로피리다진-3-온 유도체가 진성 당뇨병의 치료에 특히 유용할 수 있다는 것이 기재되어 있다. 다이어비티즈 47[Diabetes 47, pp. 570∼575, 1998]에는, 펜톡시필린 및 롤리프람이 염증성 사이토카인의 과다 생성을 특징으로 하는 자가면역성 당뇨병 또는 기타 증상을 치료하는 데 효과적일 수 있다는 점이 개시되어 있다. 진성 당뇨병은 세계적으로 발생하는 질병으로, 세계 보건 기구(WHO: World Health Organization)는 이를 유행 질병(epidemic level)으로 규정하고 있다. 당뇨병의 임상 징후와 진행은 크게는 국가에 따라, 대개는 동일 국가 내의 인종에 따라 다르게 나타난다. 현재 전세계 인구의 1억 5100만명이 당뇨병을 앓고 있으며, 이 수치는 2025년에 3억명에 이를 것으로 추산되고 있다. 당뇨병은 주로 2개의 형태로 나뉜다. 1형 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병, IDDM)은 췌장 β-세포가 자가면역-매개로 파괴된 결과 인슐린이 완전하게 결핍되어 발생하는 것이다. 이는 어린이들에게 2번째로 가장 흔하게 나타나는 만성 질환이다. 반면, 2형 당뇨병(비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, NIDDM)은 인슐린 내성증과 부적절한 인슐린 분비를 특징으로 한다. 처음에 2형 당뇨병으로 진단 받은 환자들의 상당 수가 시간이 흐르면 항-β-세포 자가면역을 나타내는 것으로 정의되는 1형 당뇨병 상태로 전개된다. 당뇨병은 유전 인자가 그 발생에 영향을 주기 때문에, 강한 가족 집적성을 나타낸다. 한정된 유전자가 인슐린 내성의 원인으로 확인된 바 있는, 인슐린 내성의 단일유전인자성(monogenic) 증상이 존재하지만, 이들은 상대적으로 드물게 나타난다. 더 보편적으로 발현되는 당뇨병은 다인자유전자성(polygenic)이다. 또한, 습관 및 생활양식과 관련된 위험 인자들이 존재한다. 2형 당뇨병은 좌식 생활양식과 비만의 증가로 인해 점차 증가하고 있다. 당뇨병 병인에 있어서 습관성 요인의 역할에 대한 주요 논의 가운데 하나는 급속한 서구화를 겪고 있는 인구군에 있어서의 당뇨병의 유행과 발생의 급속한 증가이다. 서구화 이행에는 비만, 신체 활동의 감소, 및 고 칼로리, 지방 및 비-복합 탄수화물 섭취로의 식단 변화가 일반적으로 수반된다. 혈장 글루코스 농도는 신체의 영양소 공급(예, 식사) 및 수요(예, 운동)의 큰 변동에도 불구하고 대개 상대적으로 좁은 범위 내에서 유지된다. 하룻밤 금식 후에는, 인슐린-비의존성 조직, 즉, 뇌(50%)와 내장 기관(25%)이 전체 체내 글루코스 이용률의 대부분을 차지한다. 인슐린-의존성 조직, 즉 지방 조직 및 주로 골격근은 잔여 글루코스 이용률인 25%를 차지하게 된다. 상기 기본 글루코스 섭취량은 간으로부터의 글루코스 방출량과 정확하게 일치한다. 식후 고혈당증에 대해서는, 췌장 인슐린 분비가 촉진되어, 고인슐린증과 고혈당증이 함께 (내장 및 말초, 주로 근육, 조직에 의한) 글루코스 섭취를 촉진하고 간 글루코스 생성을 억제한다. 따라서, β-세포, 근육 및 간에서의 글루코스 수준의 부족은 글루코스 내성 및 당뇨병의 발생을 유도할 수 있다. 당뇨병의 모든 이상 증상은 기본적으로 인슐린 민감성과 인슐린 분비 사이의 불균형으로 인한 것이다. 초기 당뇨병 단계의 특징은 내당능장애와 식후 고혈당증이다. 당뇨병이 진행됨에 따라 공복시 고혈당증도 관찰된다. 초기에 발견가능한 NIDDM의 이상 증상은 인슐린에 대한 체내 반응력의 손상이다. 인슐린 내성을 상쇄하기 위해 췌장이 인슐린 분비를 적절하게 증가시킬 수 있기 때문에, 내당력은 정상으로 유지된다. 그러나 시간이 흐름에 따라 베타-세포가 이의 높은 인슐린 분비률을 유지하지 못하게 되고, 이에 따라 인슐린 내성이 내당능장애를 발생시켜, 결과적으로 명백하게 당뇨병이 발병하게 된다. 췌장성 "탈진(exhaustion)"의 원인은 알려지지 않았다. NIDDM에서의 인슐린 내성은 간 조직과 말초 조직 모두에 영향을 미친다. 내인성 분비 인슐린 또는 외인성 투여 인슐린 모두에 대하여, 간 글루코스 생성이 일반적으로 억제되지는 않으며, 근 글루코스 섭취가 감소한다. 가속화된 간 글루코스 산출 속도는 주로 증가된 당신생(gluconeogenesis)에 의한 것이다. 인슐린 작용시의 근내 다수의 세포 결함은 손상된 인슐린-수용체 티로신 키나제 활성, 감소된 글루코스 수송, 및 감소된 글리코겐 신타제 및 피루베이트 탈수소효소 활성을 포함하는 것으로 알려져 왔다. 상기 이상 증상은 글루코스 처리, 글리코겐 합성 및 글루코스 산화의 2개의 주요 세포내 경로의 교란을 설명한다. NIDDM의 초기 단계에서의 주요 결함은 인슐린 무능으로 인한 글루코스 섭취 및 이의 글리코겐으로의 저장 촉진을 들 수 있다. 내당능을 설명하기 위해 제언된 바 있는 기타 잠재적인 메커니즘으로는 증가된 자유 지방산의 수준, 만성적으로 낮은 수준의 면역계 활성화(TNFα 및 IL6의 증가된 수준), 변형된 골격근 혈류, 아밀린의 이의 불용성 아밀로이드 형태로의 증가된 전환율, 및 글루코스 독성을 들 수 있다. 당뇨병은 고혈압과 이상지질혈증과 같은 다양한 생리학적 질병과 관련이 있다. 또한 당뇨병은 큰혈관 질환(관상 동맥 질환, 뇌졸중, 절단) 및 소혈관 질환(맹증, 신부전, 신경 장해)의 위험을 증가시킨다. 심근 경색, 뇌졸중 또는 신부전은 당뇨병 환자의 70% 이상에 대한 사망 원인이다. 당뇨병과 관련된 높은 사망률 및 신경쇠약장애는 활발한 의료적 개입의 중요성을 강조한다. 당뇨병을 저지하기 위한 여러 방법이 존재한다. 첫번째는 내인성 인슐린 민감성을 개선시키는 것을 목적으로 하는 생활 양식의 조정이다. 이는 식이요법과 습관 변화로 인한 체중 감소 및 증가된 신체 활동을 통해 얻을 수 있다. 불행하게도 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병을 앓고 있는 사람들의 대부분은 충분한 영양 교육을 받지 못하거나 또는 엄격한 식이요법 계획을 따르지 못할 수 있다. 또다른 치료법으로는 외인성 인슐린, 인슐린 유사체, 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비촉진제(secretagogue)를 투여하여 인슐린 효용을 증가시키는 방법을 들 수 있다. 설포닐우레아의 우선 작용 방식은 ATP-의존성 칼륨 채널을 차단하고 칼슘 이온의 유입을 야기하여 췌장 β-세포를 탈분극시켜 인슐린 분비를 촉진하는 것이다. 가장 흔히 볼 수 있는 인슐린, 인슐린 유사체 및 인슐린 분비촉진제의 부작용은 고혈당증이다. 체중 증가 역시 관심사가 될 수 있는데, 이는 인슐린이 혈당 섭취량을 증가시킬 뿐만 아니라 지방의 합성 및 저장을 촉진하기 때문이다. 비구아니드, 이 중 가장 흔히 사용되는 메트포민은 효과적인 항-고혈당증제로 입증된 바 있다. 메트포민은 간 당신생 및 기본적인 간 글루코스 산출량을 감소시킨다. 이의 가장 심각한 부작용은 유산증이다. 메트포민의 기타 일반적인 부작용으로는 메스꺼움과 거식증이 있다. 단일요법 또는 조합물로의 설포닐우레아 및 메트포민과 같은 경구 당뇨병치료제(antidiabetics)는 공복시 혈장 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 드러났으나, 60% 이상의 환자에서 식후 고혈당증이 지속되었는데, 이는 아마도 헤모글로빈 A1C 수준의 지속적인 증가 때문일 것이다. α-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카보스 및 미글리톨은 주로 식후 고혈당증을 표적으로 삼는다. α-글루코시다제 억제제를 이용한 진성 당뇨병의 치료는 전분과 수크로스의 장 분해 지연을 기초로 한다. 상기 탄수화물은 소장 점막을 통해 이동할 수 있기 전에 α-글루코시다제에 의해 단당류로 가수분해 되어야 한다. 브러시 보더(brush border) 글루코시다제의 가역적 억제로 인해 장의 상부에서 소장의 전장을 덮고 있는 더 확장된 표면으로의 탄수화물 흡수가 재분배된다. 이로 인해 단당류 흡수가 지연되고, 식후 혈당 상승이 감소된다. α-글루코시다제 억제제의 일반적인 부작용은 탄수화물 흡수 불량 및 위장 불쾌감 증상이다. 또다른 당뇨병치료 약물 부류(class)로는 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존이 있는데, 이는 인슐린 증감제(sensitizer)로서 페록시좀 증식인자-활성화 수용체 γ(PPARγ)의 활성화를 통해 작용한다. PPARγ는 주로 지방 조직에서 발현되고, 지방생성(adipogenesis) 시 중요한 역할을 하며, 지방산 합성과 저장을 조절한다. 로시글리타존이 PPARγ에 결합하게 되면 내인성 글루코스 생성이 감소되어 혈당 섭취량이 증가한다. 이는 골격근, 간 및 지방 조직의 인슐린에 대한 민감성을 증가시킨다. 로시글리타존 치료를 이용한 글루코스 대사의 개선은 혈장 자유 지방산 대사의 감소와 밀접하게 서로 관련이 있다. 지방 조직 중 PPARγ의 로시글리타존에 의한 자극 및 이후 지방세포 분화로 인해, 인슐린 민감성이 더 크고 자유 지방산, TNFα 및 렙틴을 덜 생성하는, 더 작지만 더 많은 양의 지방세포가 생겨나게 된다. 로시글리타존의 일반적인 부작용은 빈혈, 부종 및 체중 증가이다.