M135R 결핍 점액종 바이러스 및 이의 치료학적 용도 document_id A220623053805

다양한 종류의 암 치료에 사용되는 최근 치료법들은 악성 세포(cancerous cell)를 독성화(poisoning)시키거나 살상시킴으로써 수행되는 경향이 있다. 불행하게도, 암 세포들에 대해 유독한 치료법들은 전형적으로 건강한 세포에도 유독한 경향이 있다. 더구나, 종양의 이질적인 특성은 암에 대한 효율적인 치료가 여전히 어려운 상태로 머물러 있는 주요한 이유들 중의 하나이다. 화학요법 및 방사선요법 등의 최근의 주된 치료법은 독성 치료법의 좁은 범위 내에 사용되는 경향이 있다. 이러한 형태의 치료법들은 다양한 형태의 암세포 및 이러한 치료법들이 적용되기에는 제한된 범위로 인해 그 적용이 제한된 무딘 기술(blunt tools)로 간주된다. 최근에 개발된 현대 항암 치료법들은 건강한 세포에 대해서는 낮은 독성을 나타내는 반면 암세포만을 선택적으로 표적하는 것이 시도하고 있으며, 이로 인해 암에 걸리지 않은 건강한 세포들을 남기는데 훨씬 더 적합하다. 종양살상(Oncolytic) 바이러스 치료법은 종양 세포와 정상 세포 사이의 세포적 차이를 이용(exploit)하려는 하나의 시도이다. 이러한 치료법은 항암제로서 복제-가능한(replication-competent), 종양-선택적 바이러스 벡터를 이용한다. 종양살상 바이러스는 특별히 암 세포를 감염 표적으로 하거나, 건강한 세포에 비해 암 세포에서 효율적으로 복제하기에 훨씬 적합하다. 이러한 복제-가능한, 종양살상 바이러스들은 자연적으로 발생하거나 또는 유전적으로 조작된 것으로서 이질적 암 집단을 표적으로 하는데 있어서 높은 선택성 및 강력한(potent) 수단이 된다. 복제 선택적 종양살상 바이러스가 정상 세포에서는 효율적으로 복제되지 않기 때문에, 특히 방사선 또는 화학요법 등의 기존의 치료법과는 대조적으로 환자에 대한 독성이 낮다. 수많은 연구에서는 자연적으로 발생하거나 유전적으로 변형된 형태의 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스 1(herpes simplex virus 1,"HSV1"), 레오바이러스(Reovirus), 백신 바이러스(vaccina virus), 소수포구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus,"VSV") 또는 폴리오바이러스(poliovirus) 등의 가장 유망한 종양살상 바이러스를 가진 바이러스 세포주에 대한 종양살상 활성을 보고하였다. 항암제로서 최근에 개발 중인 변형된 종양살상 바이러스는 HSV, 아데노바이러스, 뉴캐슬병 바이러스("NDV"), 레오바이러스 및 백신 바이러스, 홍역(measles), VSV 및 폴리오바이러스를 포함한다. 다양한 종양살상 바이러스들은 임상 시험 1 단계 및 2 단계에 있으며 지속적인 효능을 나타내고 있다. 그러나, 바이러스가 지속적인 복제, 특이성 및 잠재적 살상 활성의 종양살상 목표를 최상으로 만족시킬지에 대해서는 알려져 있지 않다. 종양살상 바이러스 벡터용으로 매우 효율적인 후보로는 짧은 생명주기(lifecycle)를 갖고, 빠르게 성숙 비리온(virion)을 형성하며, 효율적으로 세포로부터 세포로 확산하며, 삽입(insertions)용으로 준비된 큰 게놈을 가진 것이 될 수 있다. 그뿐 아니라, 초기의 선천적 면역 반응을 억제시키고 Th1 반응의 발생 속도를 늦추는 것이 종양살상 치료법의 효과에 있어서 중요하다는 증거가 제시되고 있다. 종양살상 바이러스를 발생시키는 것으로 간주되는 수많은 바이러스에 대해 정상 집단에서 관찰되는 높은 수준의 항체 및 T 세포 반응으로 측정한 바와 같이, 인간 바이러스가 면역성이 높다는 사실은 명백하다. 최근의 종양살상 바이러스가 매우 안전하지만, 이는 완벽하게 임상적으로 효율적이어야 하는 단일치료법으로서는 충분하지 않다는 사실을 임상연구에서 밝혔다. 일반적으로 불충분하거나 비효율적인 종양 세포 감염이 관찰되기 때문에, 최근의 경향은 후보 바이러스(candidate virus)가 치료학적 변이유전자를 발현하도록 상기 바이러스를 유전적으로 조작함으로써 바이러스의 효율성을 증가시키는 것이다. 또한, 상기-언급한 종양살상 바이러스의 대부분은 다른 공통의 종양살상치료법과 조합하여 테스트된다. 아데노바이러스는 손쉽게 유전적으로 조작될 수 있으며 주지의 관련 바이러스 단백질 기능을 가진다. 또한, 상기 아데노바이러스는 중경증 질병(fairly mild disease)과 관련되어 있다. ONYX-015 인간 아데노바이러스(Onyx Pharmaceuticals Inc.)는 임상적 용도로 최적화된 가장 광범위하게 테스트된 종양살상 바이러스 중의 하나이다. 상기 바이러스는 p53-음성 종양에서 우선적으로 복제하고 두경부암 환자에서의 임상 시험에서 효능성(potent)을 보이는 것으로 여겨진다. 그러나, 연구결과들에서는 ONYX-015가 처리된 환자의 14%에서만 목적하는 임상 반응을 유발함을 보여준다(Nemunaitis J, Khuri F, Ganly I, Arseneau J, Posner M, Vokes E, Kuhn J, McCarty T, Landers S, Blackburn A, Romel L, Randlev B, Kaye S, Kirn D. J. Clin. Oncol. 2001 Jan 15;19(2):289-98). 국제특허공보 WO96/03997 및 W097/26904에서는 돌연변이 종양살상 HSV가 종양 세포 성장을 억제하며 신경 세포에 대해 특이적임을 기술하고 있다. 또 다른 이점은 HSV가 용이하게 유전적으로 변형될 수 있으며 모든 불필요한 바이러스복제를 차단하기 위해 약물이 존재한다는 것이다. 그러나, 이러한 바이러스에 노출되고 바이러스에 대한 면역 반응을 획득한 일반 집단이 바이러스의 살상 작용을 약화시키는 경향이 있기 때문에, 이러한 공통 인간 병원체는 제한적으로 적용된다. 또한, HSV는 심각한 부작용 또는 잠재적으로 치명적인 질병을 유발할 수 있다. 레오바이러스 타입 Ⅲ는 상대적으로 경증인 질병과 관련이 있으며 이의 바이러스 유전자 기능은 매우 잘 공지되어 있다. 레오바이러스 타입 Ⅲ는 암 치료요법제로서 옹코라이틱 바이오테크사(Oncolytic Biotech)에 의해 최근에 개발되었으며, 돌연변이 ras 종양 유전자를 발현하는 세포에서 향상된 복제 특성을 가지고, PKR -/- 세포에서 우선적으로 자라는 특성을 가진다(Strong J.E. and P.W. Lee,. J. Virology, 1996. 70:612-616). 그러나, 레오바이러스는 유전적으로 조작하기에 어려우며 이의 바이러스 복제는 손쉽게 차단될 수 없다. VSV는 상대적으로 경증인 질병과 관련이 있으며 또한 주지된 바이러스 유전자 기능을 갖는다. 국제특허공보 WO99/04026에서는 다양한 질환을 광범위하게 치료하는데 발현하기 위해 유전자 치료요법에서 사용하는 벡터로서 VSV의 용도에 대해 개시하고 있다. 그러나, VSV는 유전적으로 조작하기에 어렵고 바이러스 복제가 손쉽게 차단되지 않는, 레오바이러스와 유사한 문제점을 겪고 있다. 백신 바이러스 및 폴리오바이러스는 당업계에 개시된 다른 후보 종양살상 바이러스이지만 심각한 질병 또는 잠재적으로 치명적인 질병과 연관되어 있다. 미합중국 특허 US 4,806,347에서는 인간 종양 세포에 대한 감마 인터페론 및 IFNγ 단편의 용도에 대해 개시한다. 국제특허공보 WO99/18799에서는 치료학적 유효량의 인터페론-민감성, 복제 가능 클론 바이러스를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 인터페론-매개의 항바이러스 반응이 결핍된 질병에 걸린 세포를 가진 포유동물의 질병을 치료하는 방법을 개시한다. 특히 상기 특허에서는 VSV 입자가 종양 세포에 대해 독성의 활성을 가지지만, 인터페론의 존재 하에서 VSV에 의한 정상 세포에서의 세포독성 완화가 일어난다고 개시한다. 또한, 국제특허공보 WO99/18799에서도 NDV-유도된 민감성이 인터페론-처리된 종양 세포에서 관찰되지만, 정상 세포에 인터페론을 첨가함으로써 이러한 세포들이 NDV에 대해 저항성을 갖게 됨을 개시한다. 이러한 방법은 인터페론 민감성 바이러스로 세포들을 감염시킴으로써 세포가 인터페론에 대해 민감하도록 만드는 것을 목적으로 한다.