개선된 생체적합성을 갖는 카르니틴-함유 복막 투석 용액 document_id A220623053832

중피는 투석 용액과 접촉하게 되는 첫번째 기관이고, 이것은 복막 투석 동안에 그의 생존력을 점차적으로 잃는 경향이 있다. 이것은 복막 투석 동안에 관찰되는 형태학적 변화로부터 명백하다 (Di Paolo, N.; 등, Nephron, 1996; 74:594-9; Di Paolo, N.; 등, Perit. Dial. Int., 2000; 20 (Suppl 3):S1-100). 해부학적 곤란 징후에는 복막의 광택 역량 및 분비 특성의 감소가 포함된다 (Di Paolo, N., 등; Nephron, 1986; 44, 365-370; Shambye, H.T., 등; Perit. Dial. Intern.,, 1992; 12, 284-286). 상기 문제를 제거하기 위해, 높은 오스몰 농도의 무독성 성분을 함유하는 신규 용액을 발견하기 위한 의료적 필요성이 있다. 이상적인 PDS 의 특징은 잘 알려져 있다: 저 글루코오스, pH 7, 양호한 삼투압, 가소제, 입자 및 미량 원소의 결여 및 시험관 내 및 생체 내 양호한 생체적합성. 지속적 외래 복막 투석 (CAPD) 의 출현 이래로, 고전적인 PDS 에 대한 유효한 대안이 시판되지 않았다. 바이카르보네이트, 아미노산 또는 이코덱스트린을 함유하는 PDS 는 조직적 부작용으로 인해 임상적 성공이 제한되었다 (Shambye, H.T., 등; Perit. Dial. Intern., 1992; 12, 284-286; Cooker, L.A., 등; Kidney Int. Suppl, 2002; (81) S34-45; Gotloib, L.; Free Radic. Biol. Med., 2003; Feb 15; 34(4):419-28; Holmes, C.J. 및 Faict, D.; Kidney Int. Suppl, 2003; Dec; (88):S50-6). 복막 투석 용액의 생체적합성은 시간에 맞게 비변형된 복막의 해부학적 및 기능적 특성을 남겨두는 역량으로 정의될 수 있다 (Di Paolo, N., 등; Per. Dial. Intern., 1993; 1 (S2), 109-112; Di Paolo, N.; 등; Perit. Dial. Intern., 1995; 15 (supp. 7), 61-70). 복막 투석 용액 (PDS) 의 생체적합성의 연구에서 중요한 단계는 시험관 내 실험으로, 이것은 편리하게는 중피 세포 배양물에서 시험된다 (Di Paolo, N., 등; Per. Dial. Intern., 1993; 1 (S2), 109-112; Di Paolo, N., 등; Nephron 1996; 74:594-9). 상기 정의에 따르면, 시험관 내 생체적합성 연구는 용액과 접촉하는 동안에, 중피 세포의 조직학적 변형에서 그들의 작용적 변형에 이르는 광범위한 측면을 포함해야만 한다 (Di Paolo, N., 등; Perit. Dial. Int., 1994; supp. 3, 12-15). 복막 투석 용액은 복부 내장의 마찰없는 미끌어짐을 허용하는, 복막의 보전 및 그의 기능을 보존해야만 한다 (Di Paolo, N.; 등; Nephron, 1986; 44, 365-370). 복막 투석 (PD) 은 복막을 다양한 양의 글루코오스의 비-효소성 분해 산물을 함유하는 고삼투압성 글루코오스에 대해 노출시킨다 (Di Paolo, N., 등; Nephron, 1991; 57:323-31; Perit. Dial. Int., 2000; 20 (Suppl 3):S1-100). 상기 용액은 복막에 대해 독성이 있다. 주요한 과도한 구조적 변화가 PD 환자의 중피에서 보고되었다. 아미노산으로의 글루코오스의 대체는 복막 생체적합성의 관점에서 양호한 결과를 산출하였으나 (Holmes, C.J.; Perit. Dial. Intern., 1991; 13, 88-94; Jorres, A., 등; Intern. J. of Artif. Organs 1992; 15, 79-83), 임상적 적용은 높은 흡수로 인한 조직적 약리 효과에 의해 제한된다 (Garosi, G., 등; Perit. Dial. Intern., 1998; 18: 610-81). 복막 투석 용액의 더 양호한 생체적합성을 위한 다른 제안이 제시되었다. WO 97/06810 (Wu, Tam 및 French) 에는 유효량의 아세틸화 또는 탈아세틸화된 아미노당 및/또는 그의 조합을 포함하는 생체적합성 복막 투석 용액이 기재되어 있다. 상기 당은 단량체 또는 올리고머이다. US 6,277,815 (Fresenius) 에는 삼투압적으로 유효한 농도로 칼슘 이온, 부가적인 전해질 염 및 글루코오스를 함유하는 첫번째 단일 용액 및 바이카르보네이트 및 pKa003c#5 의 약산을 함유하는 두번째 단일 용액의, 서로 함께하고 조제되는, 2 가지 단일 용액을 포함하는 복막 투석 또는 주입 용액이 기재되어 있다. 특히 복막 투석 용액으로 사용하기 위한 생체적합성 용액을 제공하기 위해, 첫번째 단일 용액을 생리학적으로 적합한 산으로 pH 를 3.2 미만으로 산성화한다. 두번째 단일 용액은 오직 바이카르보네이트 만을 10 mmol/l 을 초과하지 않는 비율로 함유한다. JP 2002282354 (JMS Co. Ltd.) 에는 용액에 트레할로오스 또는 라피노오스 중 하나 이상의 종류를 첨가하여 글루코오스 흡수가 감소되는, 생체적합성 복막 투석 용액이 제공된다. 그러나, 복막 투석에 사용하기 위한 용액의 생체적합성 문제는 여전히 만족스러운 방식으로 해결되어야 한다. 사실, 또한 글루코오스에 대해 대안적인 삼투제는 원하지 않는 효과가 존재할 수 있거나, 높은 제조 비용이 들어, 복막 투석이 사회적으로 혜택을 받지 못하는 대상에게 실행되는 경우 사용하기가 어렵다. 낮은 L-카르니틴 생합성은 만성 신장 질환과 관련될 수 있고, L-카르니틴 보충은 혈액 투석 환자에게 유리한 효과를 갖는 것 같다 (Hurot, J.M., 등; J. Am. Soc. Nephrol, 2002; 11, 13:708-14). WO 01/26649 에는 의료 용액 삼투제로서 L-카르니틴 및 그의 저급 알카노일 유도체 (집합적으로 카르니틴을 의미함) 의 용도가 기재되어 있다. 하나의 특정 구현예에서, 카르니틴은 복막 투석 용액에서 글루코오스의 전체 또는 일부 대체로서 사용된다. 다수의 카르니틴, 특히 L- 카르니틴 및 글루코오스의 조합 또는 상이한 농도의 아미노산이 또한 기재되어 있다. 카르니틴은 0.5% w/v 내지 10% w/v (0.5% 임) 범위로 제공되고, 하기 L-카르니틴 및 글루코오스의 특정 조합이 기재되어 있다: 1.0% w/v L-카르니틴 및 0.5% w/v 글루코오스; 0.5% w/v L-카르니틴 및 4.0% w/v 글루코오스; 4.0% w/v L-카르니틴 및 0.5% w/v 글루코오스. WO 99/07419 (Gupta 등) 에는 복막 또는 혈액투석의 투석 동안에 환자가 겪는 비타민 손실을 보상하기 위해 환자에게 영양 보충물을 제공하기 위한 목적의 투석 용액이 기재되어 있다. 비타민이 주성분이므로, L-카르니틴은 임의 성분으로서만 예상된다. 게다가, L-카르니틴에 대해서 Gupta 에 의해 교시된 농도 범위는 심지어 최고 한도 (1 mM - 0.016% w/v) 에서도, 삼투 효과를 제공하기 위해서는 불충분하다. 높은 생체적합성 복막 투석 용액의 문제는 여전히 강한 의료적 필요성이 있다. 이제 놀랍게도 L-카르니틴 또는 그의 저급 알카노일 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약 0.02% w/v 내지 약 0.5%w/v 의 범위의 농도로 복막 투석 삼투제, 특히 글루코오스와 함께 사용하는 것은, 복막 투석 용액의 생체적합성에 유리한 효과가 수득된다는 것을 발견하였다. 또다른 놀라운 발견은 자일리톨을 카르니틴 및 글루코오스를 함유하는 복막 투석 용액에 첨가하는 것이 용액 생체적합성을 향상시킨다는 것이다. 발명의 개요 본 발명은 L-카르니틴이, 약 0.02% w/v 내지 약 0.5% w/v 의 농도에서, 복막 투석 용액에 노출되었을 때, 복막에 보호 효과를 발휘한다는 발견에 기초한 것이다. 따라서, 약 0.02% w/v 내지 약 0.5% w/v 카르니틴 및 하나 이상의 복막 투석 삼투제, 특히 글루코오스, 더욱 특히 글루코오스 및 자일리톨을 포함하는 복막 투석 용액이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 또다른 목적은 복막 투석 패키지의 제조를 위한 용액의 용도이다. 본 발명의 상기 및 또다른 목적은 이하 상세히, 또한 실시예에 의해 기재될 것이다.