플라보노이드 화합물 및 그 용도 document_id A220623053874

허혈성 조직의 신속한 재관류는 정상적인 기능을 회복하는데 중요하다. 그러나, 이러한 혈류 회복은 역설적으로 가역적으로 손상된 세포의 점진적인 파괴를 초래하여, 조직 기능부전 및 경색을 일으킬 수 있다. 이러한 "재관류 손상"은 질병의 다인자 요인이지만, 염증 반응과 강하게 연관되어 있는 것으로 보이며, 혈류가 회복되면 여러가지 염증성 반응이 발생하여, 백혈구 부착과 침윤, 및 산소 유리 라디칼 종 및 과산화물, 예컨대 H2O2와 같은 활성 산소종(활성 산소종(ROS))의 방출을 포함한, 허혈성 손상을 가겨올 수 있다. 이러한 염증성 반응의 대부분이 시토카인의 다기능성 서브클래스인 인터루킨(IL)에 의해 매개되는 것으로 보인다. 백혈구(white blood cell) 역시 재관류 손상에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 백혈구는 내피 세포 및 신경에 손상을 줄 뿐만 아니라, 미소순환을 직접적으로 방해할 수 있다. 이러한 백혈구 모세혈관 플러깅(capillary plugging)은 또한 "비-환류 현상(no-reflow phenomenon)"의 주된 메카니즘일 수 있다. 혈류가 회복될때까지 여전히 살아있는 실질 조직(parenchyma) 영역은 적절하게 재관류되지 못하여 결국 사멸하게 된다. 심근 허혈증은 특히 광범위한 모세혈관 플러깅을 초래한다. 허혈증, 특히 재관류는 추가적인 조직 손상을 일으키는, 백혈구로부터의 ROS 방출 증가를 촉진시키는 경향이 있다. 유리 라디칼중 가장 위험한 유형은 내피세포의 기능과 일산화질소(NO)의 활성을 손상시키는 것으로 작용하는, 슈퍼옥사이드 음이온이다. NO가 혈소판 응집을 저해하고 내피세포에 대한 백혈구 부착을 방지하는 것으로 입증되었기 때문에, 이는 모세혈관 플러깅 과정을 더욱 악화시킨다. 허혈증 및 재관류 이후에 실현되는 조직 회복 정도는 조직의 성질과 손상 심각도에 의존한다. 허혈증은 다양한 조건에 의해 유발될 수 있다. 예로, 발작, 심근 경색 또는 기계적 외상과 같은 급작스러운 사건 및 죽상경화증, 말초 혈관 질환 및 당뇨병과 같은 만성적인 증상이 허혈증을 유발할 수 있다. 고혈압도 허혈증을 유발할 수 있는 기타 질병 유형이다. 관상 동맥 폐색에 의해 야기되는 심장 발작과 같은 급성 증상이 나타나면 모든 혈관 장애를 해소하여 조직 재관류로 이어지는 혈류 재건을 돕기 위하여, 다양한 약물을 심장 발작 환자에게 정맥내로 전달시키고 있다. 그러나, 이러한 유형의 치료가 재관류와 연관된 조직 손상의 방지 또는 완화를 유도하는 것은 아니다. 조직에 산소를 공급하는 것을 실행 및 재건하기 위한 재관류 환경의 형성은, 유리 라디칼 생성 증가에 의한 조직 손상 증가를 유도할 수 있다. 이러한 측면에서, 허혈증 또는 허혈증 위험성을 보이는 대상자에 대한 종래의 치료 방법은 부적절하다. 다양한 물질들이 혈관 건강과 기능을 개선시키고, 과일 및 식물류를 다량 섭취하는 집단에서의 관상 동맥 질환 발생율이 보다 낮다는 것이 제시되고 있다. 이러한 결과는 과일과 식물류 둘다에서 발견되는 폴리페놀성 화합물인, 플라보노이드의 유용한 효과와 연관되어 있다. 플라보노이드는 저밀도 지단백질의 혈장 농도 감소, 혈소판 응집 저해, 유리 라디칼 소거(scavenging), 세포 증식 감소 및 혈관 긴장도(vascular tone) 조절을 포함한 여러가지 생물학적 작용을 나타내는 것으로 여겨지는, 매우 크고 광범위한 식물 유래 화합물 군이다. 많은 수의 플라보노이드가 동정되었는데, 이들은 하이드록실화 또는 메틸화의 위치, 벤제노이드 치환체의 위치, 불포화 정도 및 부착된 치환체의 유형에 있어 서로 상이하다. 수많은 플라보노이드의 일반적인 3개의 고리 구조(A, B 및 C 고리)는 2-페닐-4H-1-벤조피란-4-온을 기본으로 한다. 플라보노이드 기본 구조 예를 들어, 합성 플라보노이드인 3',4'-디하이드록시 플라보놀(DiOHF)은 3,3'- 및 4' 위치에 하이드록시기를 가지며, 심근 허혈증 및 재관류와 연관된 경색 및 손상을 감소시키는 것으로 시험관내 연구에서 확인되었다(Shen Wang, Gregory Dusting, Clive May and Owen Woodman, British Journal of Pharmacology (2004) 142, 443-452). 그러나, 많은 플라보노이드의 약물동태는 그것의 치료적 유용성을 심하게 제한한다. 합성 플라보노이드는 고 친지성 분자인 경향이 있으며, 따라서 수용성이 좋지 않아 치료제로 투여하기 어려운 경향이 있다. 이러한 특징은 급박한 비경구 투여가 바람직한 치료법, 예컨대 혈관이완 치료법에 있어 그 이용성을 제한한다. 전술한 문제점을 감안할때, 공지된 플라보노이드에 비해 수용성 및 약물동태가 개선된 합성 플라보이드 유사체의 개발이 여전히 요구되고 있다.