프로스타글란딘 Ｆ２ａ 유도체를 유효 성분으로서 함유하는망막신경세포 보호제 document_id A220623053876

망막은 내경계막, 신경선유층, 신경절세포층, 내망상층, 내과립층, 외망상층, 외과립층, 외경계막, 시세포층 및 망막색소상피층의 10층으로 이루어진 두께 0.1∼0.5 ㎜의 조직으로서, 그 속에는 시세포, 쌍극세포, 신경절세포, 수평세포, 아마크린세포 및 뮬러세포라는 망막신경세포군이 존재한다. 망막신경세포는 광자극을 전기신호로 변환하여 뇌에 전달한다는 시각 정보의 수용과 전달에 있어서 중요한 역할을 수행하고 있다. 그 전달 메커니즘에 대해서 상세히 설명하면, 눈을 통해 들어온 시각 정보는 시세포에 의해 전기신호화되어 수평세포, 쌍극세포 및/또는 아마크린세포를 경유한 후에 신경절세포로 전달된다. 계속해서, 그 전기신호는 신경절세포의 신경돌기를 포함하는 시신경선유의 다발인 시신경을 경유하여 뇌에 전달된다. 그런데, 이 망막신경세포가 여러 가지 원인에 의해 장해를 입으면 망막신경세포의 항상성(망막 혈류 순환에 의한 망막신경세포로의 산소나 영양의 공급 기능 등)을 유지할 수 없게 되어 시각 정보의 뇌로의 전달이 방해된다. 예컨대, 망막혈관폐색증, 당뇨병성망막증, 허혈성시신경증, 녹내장, 황반변성증, 망막색소변성증, 레베르병 등의 여러 가지 망막 질환에 있어서, 망막신경세포의 기능 혼란이 발생하고 있는 것이 널리 알려져 있다(비특허 문헌 1). 최근, 망막신경세포에 장해를 일으키는 원인의 하나로서 망막 허혈에 의한 망막신경 세포사를 생각할 수 있게 되어 이 망막 허혈에 의한 망막신경 세포사에 관해서 하기 1) 내지 5) 등이 보고되어 있다(특허 문헌 1, 비특허 문헌 2). 1) 망막 허혈에 의한 망막신경 세포사의 기서가 뇌허혈시의 뇌신경 세포사의 기서와 유사한 것. 2) 단기간의 망막 허혈에서는 망막내층(내망상층)이 선택적으로 상해를 입는 것. 3) 망막 허혈시에 글루타민산의 과잉 유리를 확인할 수 있는 것. 4) 글루타민산 등의 흥분성 아미노산을 유리체 내에 주사함으로써 망막신경 세포사가 야기되는 것. 5) 망막의 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체를 통한 과잉 자극이 세포 내로의 칼슘(Ca) 유입을 촉진하고, 그 결과로서 일산화질소(NO)의 유도를 통해 세포 장해를 야기하는 것. 이들로부터 글루타민산 신경독성 억제약, NMDA 수용체 차단약, NO 합성 저해약 등의 약물이 망막신경세포 장해에 기인한 안질환의 치료에 유용하다고 생각되어 현재 각종 검토가 행해지고 있다. 예컨대, 특허 문헌 2에는 β 차단약의 하나인 니프라딜롤을 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포 보호제가, 특허 문헌 3에는 인터류킨-1 수용체 안타고니스트 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 시신경절세포 보호제가, 특허 문헌 4에는 염산브리모니딘 등의 α1 수용체 차단약을 유효 성분으로서 함유하는 시신경절세포 보호제가, 비특허 문헌 3에는 프로스타글란딘 유도체의 하나인 라타노프로스트의 신경 보호 작용 등이 개시되어 있다. 한편, 프로스타글란딘 F2α 유도체가 특허 문헌 5, 특허 문헌 6, 특허 문헌 7, 특허 문헌 8, 특허 문헌 9, 특허 문헌 10, 특허 문헌 11, 특허 문헌 12, 특허 문헌 13, 특허 문헌 14 및 특허 문헌 15에, 안압 하강 작용을 갖는 녹내장 치료제로서 개시되어 있다. 특허 문헌 5에는 천연의 프로스타글란딘 F2α 유도체가, 특허 문헌 6에는 라타노프로스트 관련 화합물이, 특허 문헌 7에는 비마토프로스트 관련 화합물이, 특허 문헌 8에는 트라보프로스트 관련 화합물이, 특허 문헌 9에는 모노플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체가, 특허 문헌 10 및 특허 문헌 11에는 디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체가, 또한, 특허 문헌 12에는 다치환 아릴옥시기를 갖는 불소 함유 프로스타글란딘 F2α 유도체가, 특허 문헌 13에는 에테르형 디플루오로프로스타글란딘 F2α 유도체가, 특허 문헌 14에는 디플루오로프로스타글란딘 F2α 아미드 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 어느 쪽 특허 문헌에도 불소 함유 프로스타글란딘 F2α 유도체의 망막신경세포 보호 작용에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다. 비특허 문헌 1: Brain Res Bull., 62(6), 447-453(2004) 특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2003-146904호 공보 비특허 문헌 2: Nature Rev., 2, 448-459(2003) 특허 문헌 2: 일본 특허 공개 제2001-072591호 공보 특허 문헌 3: 국제 공개 제01/056606호 팜플렛 특허 문헌 4: 국제 공개 제03/004058호 팜플렛 비특허 문헌 3: Experimental Eye Res., 72, 479-486(2001) 특허 문헌 5: 일본 특허 공개 소화 제59-1418호 공보 특허 문헌 6: 일본 특허 공표 평성 제3-501025호 공보 특허 문헌 7: 일본 특허 공표 평성 제8-501310호 공보 특허 문헌 8: 일본 특허 공개 평성 제10-182465호 공보 특허 문헌 9: 국제 공개 제98/12175호 팜플렛 특허 문헌 10: 유럽 특허 출원 공개 제850926호 명세서 특허 문헌 11: 일본 특허 공개 제2004-002462호 공보 특허 문헌 12: 일본 특허 공개 평성 제10-259179호 공보 특허 문헌 13: 일본 특허 공개 제2002-293771호 공보 특허 문헌 14: 일본 특허 공개 제2003-321442호 공보