호흡기 알레르기의 예방 또는 치료를 위한 의약의제조에서의 ＬＧＧ의 용도 document_id A220623053882

알레르기는 "통상 허용되며 일반적으로 무해하다고 여겨지는 물질에 대한 이상 과민증"으로 정의된다. 알레르기의 증상은 콧물로부터 아나필락시스성 쇼크에 이를 수 있다. 거의 5천만명의 미국인들이 알레르기성 질환을 겪으며, 이러한 병의 발병률은 증가하고 있다. 알레르기 반응과 관련된 2가지 기본적 국면이 있다. 제1 단계는 알레르기 항원에 대한 즉시형 과민 반응의 초기 국면의 발생을 포함한다. 처음 알레르기 항원이 면역계와 만나는 경우, 알레르기 반응은 일어나지 않는다. 대신, 면역계는 알레르기 항원과의 이후의 대항을 위해 자체적으로 준비한다. 스캐빈저 세포인 대식세포는 알레르기 항원의 침윤을 둘러싸며 파괴한다. 이후, 대식세포는 그의 세포 벽의 알레르기 항원 단편을 T 림프구에 디스플레이하며, 이는 신체 면역 반응의 주요 조정자이다. 이러한 인지 신호에 더하여 여러 비-인지 신호 (예를 들어, 사이토카인)는 고유 T-세포를 활성화시키며, T-세포 이펙터 아집단으로의 T-세포 분화를 지시한다. 알레르기 캐스케이드에서의 핵심적인 참가자는 Th-2 표현형 (TH-2)의 T-세포이다. TH-2형 T-세포는 인터류킨-4 (IL-4), IL-5 및 IL-13을 비롯한 여러 사이토카인을 분비하는 것을 특징으로 한다. 이후, 사이토카인 IL-4 및 IL-13은 아형 E (IgE)의 항체를 생성하는 B 림프구를 활성화시킨다. IgE 항체는 특정 알레르기 항원에 대해 유도된다. 이펙터 세포 (비만 세포 및 호염구)의 표면에서의 특이적 IgE 항체와 알레르기 항원과의 상호작용은 즉시형 과민 반응의 초기 국면을 촉발한다. 이러한 비만 세포 활성화는 보통 알레르기 항원에의 제2 노출 이후 수분 이내에 일어난다. 감작화 국면 동안에 구성된, 비만 세포에서의 IgE 항체는 알레르기 항원을 인지하며 침윤자에 결합한다. 일단 알레르기 항원이 수용체에 결합하면, 비만 세포에서의 과립이 그의 내용물을 방출한다. 이러한 내용물, 또는 매개체는 전염증성 물질, 예컨대 히스타민, 혈소판-활성화 인자, 프로스타글란딘, 사이토카인 및 류코트리엔이다. 이들 매개체는 실제적으로 알레르기 공격을 촉발한다. 히스타민은 점액 생성을 자극하며, 발적, 팽윤 및 염증을 유발한다. 프로스타글란딘은 기도를 수축시키며, 혈관을 확장시킨다. 알레르기 면역 반응의 제2 국면은 알레르기 항원 노출 이후 염증성 세포, 예컨대 호산구가 기도에 침윤하는 것을 특징으로 한다. 감작화 및 염증 사이의 중요한 연결은 T-세포가 IgE 합성에 관여할 뿐만 아니라 호산구 점증, 활성화 및 생존의 책임이 있는 매개체를 분비하는 것으로 표현된다. 조직 비만 세포 및 인접 세포는 호염구, 호산구 및 기타 세포를 순환하는 신호인 화학적 전령물질을 생성하여, 그 조직으로 이동하여 외래 물질과의 싸움을 돕는다. 호산구는 염증을 지속시키고, 조직 손상을 유발하며, 면역 세포를 추가로 더 모으는 그들 자체의 화학 물질을 분비한다. 이러한 국면은 알레르기 항원 노출 이후 수시간 내지 수일 사이에 임의의 장소에서 일어날 수 있으며, 수시간 및 심지어 수일 동안 지속될 수 있다. 호흡기 알레르기는 호흡관에 영향을 미치는 특정 형태의 알레르기이다. 코로부터 폐까지의 기도의 내층은 구조가 유사하며, 알레르기 과정에 의해 종종 유사하게 영향을 받는다. 이에 따라, 코에 영향을 미치는 알레르기 항원은 폐에도 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 고초열로도 알려진 알레르기성 비염은 코 및 기도의 점막과 공기내의 알레르기 항원과의 알레르기 반응에 의해 유발된다. 알레르기성 비염의 증상에는 종종 코, 목 및 눈의 가려움, 및 과도한 재채기가 포함된다. 코막힘 또는 콧물이 종종 생긴다. 호흡관의 한 영역에서의 알레르기 항원이 호흡관의 다른 영역에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 비도에서의 비염은 폐에서 일어나는 보다 더 심각한 병인 천식을 유발할 수 있다. 천식은 기도 반응항진, 호흡곤란, 호흡시의 쌕쌕거림, 마른 기침 및 가슴에서의 꽉 죄는 느낌의 발생을 특징으로 한다. 반복된 알레르기 항원 노출은 기도에서 염증성 면역 반응을 지속시켜, 통상적으로 만성 천식으로도 알려진 기도의 재형성을 유발할 수 있다. 알레르기성 비염을 갖는 모두가 천식 증상으로 심화되지는 않지만, 유의한 수, 특히 재발성의 치료되지 않은 알레르기를 갖는 사람들은 폐 염증 변화를 나타낼 것이다. 알레르기성 비염을 갖는 환자 중 약 40％는 실제적으로 완전한 천식으로 심화될 것이다. 알레르기성 비염을 동반하는 비내 염증이 비강에 이르는 경우, 결과는 비강이 박테리아를 스스로 없애지 못하는 부비동염 또는 비부비동염으로 불리는 고통스러운 감염일 수 있다. 증상에는 비내 울혈, 콧물, 인후염, 열, 두통, 피로 및 감기, 및 또한 이마, 목뒤의 통증, 및 심지어 치아 및 턱의 아픔이 포함된다. 호흡기 알레르기는 유년기의 가장 흔한 고통의 원인 중 하나이다. 성인에서와 같이, 소아에서의 호흡기 알레르기는 알레르기성 비염 및 천식의 형태로 가장 잘 나타날 것이다. 호흡기 알레르기의 예방은 유아 및 소아에서 특히 중요한데, 알레르기성 항원에 대한 초기 알레르기성 감작화는 정상 면역 반응의 성숙의 지연과 연관된 것으로 나타나기 때문이다. 추가적으로, 알레르기성 감작화는 일반적으로 아토피성 질환의 발병에서의 제1 단계로 여겨진다. 문헌 [Baena-Cagnani, Role of Food Allergy in Asthma in Childhood, Allergy. Clin. Immun. 1(2):145-149 (2001)]을 참조한다. 빈번하게, 삶의 초기에 시작하는 천식은 아토피와 연관되어 있으며, 이에 따라 초기 알레르기성 감작화는 지속성 천식에서 또한 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 문헌 [Martinez, F., Development of Wheezing Disorders and Asthma in Preschool Children, Pediatr. 109:362-367 (2002)]을 참조한다. 알레르기성 감작화 및 천식 사이에 강한 연관이 있는 것 뿐만이 아니라, 이러한 연관은 연령-의존성인 것으로 나타난다. 비록 소수의 소아가 생후 첫 수년 동안 알레르기 항원 감작화되지만, 이 시기 동안에 감작화되는 이들의 거의 대다수는 향후 천식-유사 증상이 발병한다. 문헌 [Martinez, F., Viruses and Atopic Sensitization in the First Years of Life, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 162:S95-S99 (2000)]을 참조한다. 이에 따라, 초기 알레르기 항원 감작화를 예방하고, 향후 호흡기 알레르기를 예방하기 위한 방법을 찾는 것이 중요하다. 건강 및 질환의 많은 측면이 유아기 동안 뿐만 아니라 임신 기간 중에서도 결정된다는 증거가 증가하고 있다. 출생시의 면역 반응이 1차 감작화 사건과 같은 자궁내 노출과 연관되는 경우, 이는 특히 알레르기성 질환을 갖는 것이 확실하다. 예를 들어, 알레르기 항원-특이적 T-세포는 출생시에 이미 존재하며, 식품 알레르기 항원에의 초기 감작화는 호흡기 알레르기의 이후 발생에 대한 예측자로서 확인된다. 문헌 [Illi, et al., The Natural Course of Atopic Dermatitis from Birth to Age 7 Years and the Association with Asthma, Clin. Exp. Allergy 27:28-35 (1997)]을 참조한다. 추가적으로, 폐 발달은 수정 이후 매우 초기에 시작하며, 출생 이후 2 내지 3년 이상 동안 계속된다. 이에 따라, 출생 전 및 출생 후 기도 발달은 유아 및 소아에서의 호흡기 알레르기의 발병기전에서 중요하다. 또한, 인간 태아는 임신 초기에 IgE-생성 B 세포를 발생하며, 여러 출생 전 감염에서 관측된 잘 알려진 IgM 반응과 유사한 방법으로 적절한 항원 자극에 대한 반응에서 IgE 항체를 생성할 수 있다고 나타나 있다. 문헌 [Weil, G., et al., Prenatal Allergic Sensitization to Helminth Antigens in Offspring of Parasite-Infected Mothers, J. Clin. Invest. 71:1124-1129 (1983)]을 참조한다. 또한, 이는 호흡기 알레르기 항원에 대한 출생 전 및 출생 후 알레르기성 감작화 둘 모두를 예방하는 것의 중요성을 예시한다. 호흡기 알레르기에 대한 전통적인 의약에는 항히스타민제, 국소 비내 스테로이드, 충혈제거제 및 크로몰린 용액이 포함된다. 전통적인 의약에 대한 별법으로서, 프로바이오틱이 특정 형태의 알레르기에 대한 가능한 치료로서 나타났다. 프로바이오틱 박테리아는 숙주의 건강에 대해 유익한 효과를 나타내는 살아있는 미생물이다. 건강한 장의 정상 서식체인 락토바실루스 (Lactobacillus) 종 및 비피도박테리움 (Bifidobacterium) 종은 프로바이오틱의 통상적인 종이다. 불행히도, 유아에서의 프로바이오틱 보충의 임상학적 효과에 대한 공개된 연구는 매우 적다. 문헌 [Agostoni, C, et al., Probiotic Bacteria in Dietetic Products for Infants: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition, J. Pediatr. Gastro. Nutr. 38:365-74 (2004)]을 참조한다. 베르살로비치 (Versalovic) 등의 미국 특허 출원 제20040208863호는 항-염증성 활성을 가지며, 락트산 박테리아로부터 분비되는 화합물에 관한 것이다. 상기 출원은 전염증성 사이토카인 생성을 억제하기 위한 락토바실루스 GG (LGG)의 용도를 기재한다. 그러나, 상기 참고문헌은 성인 모델에만 촛점을 맞추며, 임신 또는 유아기 동안의 LGG의 투여가 유익할 것이라는 것을 개시 또는 시사하지 않는다. 이소라우리 (Isolauri) 등의 미국 특허 제6,506,380호는 식품 알레르기를 겪는 환자에게 프로바이오틱을 투여하여, 식품 알레르기를 겪는 환자에서 식품-유발된 과민 반응을 억제하는 방법을 기재한다. 그러나, 상기 참고문헌은 호흡기 알레르기를 치료하기 위한 프로바이오틱의 용도를 개시하지 않는다. 추가적으로, 비록 상기 특허는 프로바이오틱으로 유아를 치료하는 것을 논의하고 있지만, 출생 전 및 출생 후 둘 모두의 치료의 중요성을 개시하지 않는다. 여러 연구는 유아 및 소아에서의 특정 알레르기의 예방을 위한 프로바이오틱의 출생 전 및 출생 후 투여에 촛점이 맞추어져 있다. 예를 들어, 한 연구는 임신 및 모유 수유 동안에 투여된 프로바이오틱이 아토피성 습진으로부터 유아를 보호할 수 있다고 추론한다. 문헌 [Rautava, S, et al., Probiotics During Pregnancy and Breast-Feeding Might Confer Immunomodulatory Protection Against Atopic Disease in the Infant, J. Allergy Clin. Immunol. 109:119-121 (2002)]을 참조한다. 상기 연구는 위약 군에 비해 프로바이오틱 군에서 보다 적은 유아가 아토피성 습진이 발병한다는 것을 발견하였지만, 상기 연구는 프로바이오틱의 투여가 "아토피 및 아토피성 질환의 통상적인 객관적 상관관계 (즉, 피부 단자 시험 결과 및 혈청 IgE 항체)에 대한 효과가 없다"고 추론하였다. 예를 들어, 아토피의 통상적인 마커가 프로바이오틱 보충에 의해 영향을 받지 않았기 때문에, 프로바이오틱 투여는 아토피성 습진에만 효과적이며 모든 알레르기에 대해서 효과가 있는 것은 아니라고 가정해야만 했다. 유사하게, 2001 연구는 프로바이오틱이 아토피성 습진을 예방할 수 있지만, "총 IgE 농도, 및 증가된 항원-특이적 IgE 농도 및 피부-단자 시험에서의 양성 반응의 빈도는 프로바이오틱 및 위약 군 사이에 매우 유사하였다"고 추론하였다. 문헌 [Kalliomaki, M., Probiotics in Primary Prevention of Atopic Disease: a Randomised Placebo-Controlled Trial, Lancet 357:1076-79 (2001)]을 참조한다. 다시 말하면, 이러한 결과는 프로바이오틱 투여가 아토피성 습진에 효과적인 반면에 기타 형태의 알레르기에 대해 반드시 효과적이지 않을 수 있음을 시사한다. 003c#발명의 개요003e# 요약하면, 본 발명은 대상체에서 호흡기 알레르기의 발병을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 LGG의 신규 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대상체에서 호흡기 알레르기의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 LGG의 신규 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서의 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 방출을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 LGG의 신규 용도에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 대상체에서 혈청 IgE 항체의 생성을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 LGG의 신규 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대상체에서의 혈청 IgA 항체 생성을 증가시키기 위한 의약의 제조에서의 LGG의 신규 용도에 관한 것이다. 본 발명에 의해 달성된다고 알려진 여러 이점 중 하나는 기도 조직 염증 및 기도 관내강 염증의 감소를 비롯한 폐 또는 기도의 알레르기-유발된 염증의 감소 또는 예방에 의해 대상체를 이롭게 한다는 것이다. 또한, 본 발명은 점액 생성의 감소 및 기도의 확대를 제공한다. 또한, 본 발명은 전염증성 사이토카인 및 혈청 IgE의 방출의 감소 또는 예방, 및 또한 혈청 IgA의 생성의 증가를 제공한다. 반대의 결과를 제공한 유사한 연구 때문에, 이러한 이점은 놀라우며 예측하지 못했었다.