ＷＩＳＰ 활성의 조절 및 검출을 위한 방법 및 조성물 document_id A220623053913

결합 조직 성장 인자 (CTGF)는 TGF-β를 비롯한 많은 인자에 의해 섬유모세포에서 유도된 성장 인자이며, 형질전환된 세포의 특성인 부착-비의존성 성장 (AIG)를 유도하는 TGF-β의 능력에 필수적이다. CTGF는 또한 세포에 대해 분열촉진성 및 화학주성이며, 따라서 상기 족 내의 성장 인자는 인간 조직의 정상적인 발생, 성장, 및 복구에 있어서 역할을 한다고 믿어진다. Cyr61, Nov, WISP-1, WISP2 및 WISP-3을 비롯한 CTGF와 관련된 5가지 단백질이 단리되고, 클로닝되고, 시퀀싱되고, CCN 유전자 족에 속하는 것으로 특성화되었다 (문헌 [Oemar and Luescher, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 17:1483-1489 (1997)]; [Brigstock, Endocrine Rev., 20:189-206 (1999)]). Cyr61을 코딩하는 유전자는 혈관신생, 종양 성장 및 혈관화를 촉진하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Babic et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:6355-6360 (1998)]). nov 유전자는 본질적으로 배아 단계에서 신장에서 발현되며, 정상적인 신장에 비해 nov 발현의 변경은 조류 신장모세포종 및 인간 윌름스 종양 둘다에서 검출되었다 (문헌 [Martinerie et al., Oncogene, 9:2729-2732 (1994)]). Wt1은 인간 nov 발현을 하향조절하며, 하향조절은 정상 및 종양성 신장발생에서 중요한 요소를 나타낼 수 있다 (문헌 [Martinerie et al., Oncogene, 12:1479-1492 (1996)]). CCN 족의 여러가지 구성원은 특정 황산화 글리코컨쥬게이트에서 다양한 가용성 또는 매트릭스 관련된 거대분자와 상호작용한다 (문헌 [Bork, FEBS Letters, 327:125-130]). 상기 상호작용은 헤파린-아가로스 상의 친화도 크로마토그래피에 의해 Cyr61 및 CTGF를 정제하는데 사용되었다 (문헌 [Frazier et al., J. Invest. Dermatol., 107:404-411 (1996)]; [Kireeva et al., Mol. Cell. Biol., 16:1326-1334 (1996)]). Cyr61은 그의 헤파린 술페이트에 대한 친화성으로 인해 세포외 매트릭스 및 세포 표면 둘다에서 분비되며 관련된다 (문헌 [Yang et al., Cell. Growth Diff., 2:351-357 (1991)]). 최근에, WISP-1은 2가지 분비된 더마탄 술페이트 프로테오글리칸인 데코린 및 비글리칸과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Desnoyers, et al., J. Biol. Chem., 276:47599-47607 (2001)]). 뮤린 단백질 ELM1은 저 전이성 세포에서 최근에 확인되었다 (문헌 [Hashimoto et al., J. Exp. Med., 187:289-296 (1998)]). 하기 개시된 WISP-1의 마우스 상동유전자인 elm1 유전자는 CNN 유전자 족의 또다른 구성원이다. 이는 K-1735 뮤린 흑색종 세포의 생체내 종양 성장 및 전이를 억제한다. 하기 기재된 WISP-2의 래트 상동유전자인 rCop-1에 대한 또다른 최근의 논문에는 세포 형질전환 후 상기 유전자의 발현의 소실이 기재되어 있다 (문헌 [Zhang et al., Mol. Cell. Biol., 18:6131-6141 (1998)]). Wnt는 그의 구성원이 선충, 곤충, 연골 어류 및 척추동물에서 발견된 큰 유전자 족에 의해 코딩된다 (문헌 [Holland et al., Dev. Suppl., 125-133 (1994)]). Wnt는 많은 다양한 종이 다수의 보존된 Wnt 유전자를 갖기 때문에 다양한 발생학적 및 생리학적 프로세스에서 기능하는 것으로 여겨진다 (문헌 [McMahon, Trends Genet., 8:236-242 (1992)]; [Nusse and Varmus, Cell, 69:1073-1087 (1992)]). Wnt 유전자는 몇몇 원시 세포 종류에서 활성인 측분비 또는 자가분비 신호로서 기능하는 것으로 여겨지는 분비된 당단백질을 코딩한다 (McMahon, 상기 문헌 (1992)]; [Nusse and Varmus, 상기 문헌 (1992)]). Wnt 성장 인자 족은 cDNA 클로닝에 의해 마우스에서 확인된 10가지 초과의 유전자 (Wnt-1, -2, -3A, -3B, -4, -5A, -5B, -6, -7A, -7B, -8A, -8B, -1OB, -11, -12 및 -13) (예를 들어, 문헌 [Gavin et al., Genes Dev., 4:2319-2332 (1990)]; [Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:2268-2272 (1995)]; [Christiansen et al., Mech. Dev., 51:341-350 (1995)] 참조), 및 인간에서 확인된 9가지 이상의 유전자 (Wnt-1, -2, -3, -5A, -7A, -7B, -8B, -1OB 및 -11) (예를 들어, 문헌 [Vant Veer et al., Mol. Cell. Biol., 4:2532-2534 (1984)] 참조)를 포함한다. Wnt-1 원종양유전자 (int-1)는 최초에 바이러스 DNA 서열의 삽입으로 인한 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV)에 의해 유도된 유방 종양으로부터 확인되었다 (문헌 [Nusse and Varmus, Cell, 31:99-109 (1982)]). 성체 마우스에서, Wnt-1 mRNA의 발현 수준은 정자 발생의 후기 단계 동안 고환에서만 검출된다. Wnt-1 단백질은 약 42 KDa이며, 분비를 위한 신호 서열로서 기능할 수 있는 아미노-말단 소수성 영역을 함유한다 ([Nusse and Varmus, 상기 문헌, 1992]). Wnt-2의 발현은 마우스 태아 및 성체 조직에서 검출되며, 그의 분포는 Wnt-1에 대한 발현 패턴과 중첩되지 않는다. Wnt-3은 마우스 유방 종양발생과 관련된다. 마우스 배아에서 Wnt-3의 발현은 신경관 및 다리싹에서 검출된다. Ptot-5a 전사체는 9.5 내지 14.5일에 발생하는 앞다리 및 뒷다리에서 검출되며, 가장 높은 수준은 다리의 원위 말단에서 꼭대기 외배엽에 집중되어 있다 ([Nusse and Varmus, 상기 문헌 (1992)]). 최근에, Wnt-x로 지칭되는 Wnt 성장 인자가 골 조직 및 골-유래된 세포에서 Wnt-x 발현의 검출과 함께 기재되었다 (WO95/17416). 또한, 성숙 골모세포의 유지에 있어서 Wnt-x의 역할, 및 치료제로서 또는 골-관련된 질환을 치료하는 다른 치료제의 개발에서 Wnt-x 성장 인자의 용도가 기재되었다. Wnt는 국소 세포 신호전달에 있어서 역할을 할 수 있다 (문헌 [Peifer and Polakis, Science, 287:1606-1609 (2000)]). 생화학적 연구는 많은 분비된 Wnt 단백질이 매질에서 자유롭게 확산가능하기보다는 세포 표면 또는 세포외 매트릭스와 관련되어 발견될 수 있음을 밝혀내었다 (문헌 [Papkoff and Schryver, Mol. Cell. Biol., 10:2723-2730 (1990)]; [Bradley and Brown, BMBO J., 9:1569-1575 (1990)]). Wnt 유전자에서 돌연변이의 연구는 성장 제어 및 조직 패터닝에서 Wnt의 역할을 지시하였다. 초파리에서, 날개 없음 (wg)은 Wnt-관련된 유전자를 코딩하며 (문헌 [Rijsewik et al., Cell, 50:649-657 (1987)]), wg 돌연변이는 배아 외배엽의 패턴, 신경발생, 및 성충 디스크 생성을 변경시킨다 (문헌 [Morata and Lawerence, Dev. Biol., 56:227-240 (1977)]; [Baker, Dev. Biol., 125:96-108 (1988)]; [Klingensmith and Nusse, Dev. Biol., 166:396-414 (1994)]). 캐노르하브디티스 엘레강스 (Caenorhabditis elegans)에서, lin-44는 비대칭 세포 분열에 필요한 Wnt 동족체를 코딩한다 (문헌 [Herman and Horvitz, Development, 120:1035-1047 (1994)]). 마우스에서의 넉아웃 돌연변이는 Wnt가 뇌 발생 (문헌 [McMahon and Bradley, Cell, 62:1073-1085 (1990)]; [Thomas and Cappechi, Nature, 346:847-850 (1990)]), 및 신장에 대한 원시 배아의 생성 (문헌 [Stark et al., Nature, 372:679-683 (1994)]), 꼬리싹 (문헌 [Takada et al., Genes Dev., 8:174-189 (1994)]), 및 다리싹 (문헌 [Parr and McMahon, Nature, 374:350-353 (1995)])에 필수적임을 나타내었다. 유선에서 Wnt-1의 과발현은 유방 과다형성 ([McMahon, 상기 문헌 (1992)]; [Nusse and Varmus, 상기 문헌 (1992)]), 조숙 폐포 발생 (문헌 [Bradbury et al., Dev. Biol., 170:553-563 (1995)]), 및 유선 암종 (문헌 [Li et al., Oncogene, 19:1002-1009 (2000)])을 초래할 수 있다. Wnt-5a 및 Wnfc-5b는 7 내지 8일령 마우스 배아의 후방 및 외측 중배엽 및 체외 중배엽에서 발현된다 ([Gavin et al., 상기 문헌 (1990)]). 상기 배아 도메인은 AGM 영역, 및 다능성 조혈 전구체 및 HSC가 유래되는 난황낭에 기여한다 (문헌 [Dzierzak and Medvinsky, Trends Genet., 11:359-366 (1995)]; [Zon et al., in Gluckman and Coulombel, ed., Colloque, INSERM, 235:17-22 (1995)], [Joint International Workshop on Foetal and Neonatal Hematopoiesis and Mechanism of Bone Marrow Failure, Paris France, April 3-6, 1995]; [Kanatsu and Nishikawa, Development, 122:823-830 (1996)]에 제시됨). Wnt-5a, Wnt-1Ob, 및 다른 Wnt는 다리싹에서 검출되었으며, 이는 Ptot-7b에 대해 나타난 바와 같은 초기 골 미세환경의 발생 및 패턴화에서 가능한 역할을 나타낸다 ([Gavin et al., 상기 문헌 (1990)]; [Christiansen et al., Mech. Devel., 51:341-350 (1995)]; [Parr and McMahon, 상기 문헌 (1995)]). Wnt에 대한 검토를 위해, 문헌 [Cadigan and Nusse, Genes 0026# Dev., 11:3286-3305 (1997)]을 참조한다. 문헌 [Pennica et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 95:14717-14722 (1998)]에는 Wnt-1에 의해 형질전환된 마우스 유방 표피 세포주 C57MG에서 상향조절된 2가지 유전자 WISP-1 및 WISP-2, 및 제3의 관련된 유전자 WISP-3의 클로닝 및 특성화가 기재되어 있다 (또한, 1999년 5월 6일자로 공개된 WO 99/21998; 1999년 5월 6일자로 공개된 WO 99/21999 참조). 페니카(Pennica) 등은 상기 WISP 유전자가 Wnt-1 신호전달의 하류일 수 있으며 결장암에서 WISP 발현의 비정상적 수준은 결장 종양발생에 있어서 역할을 할 수 있음을 보고하고 있다. 최근에 WISP-1은 β-케테닌-조절된 유전자로서 확인되었으며, 그의 종양유전자 활성의 특성화는 WISP-1이 β-케테닌-매개된 종양발생에 기여할 수 있음을 입증하였다 (문헌 [Xu et al., Gene 0026# Develop., 14:585-595 (2000)]). 정상 래트 신장 세포 (NRK-49F)에서의 WISP-1 과발현은 형태학적 형질전환을 유도하였고, 세포 성장을 가속화시켰으며, 포화 밀도를 증가시켰다. 또한, 상기 세포는 누드 마우스 내로 주사될 경우 종양을 용이하게 형성하며, 이는 WISP-1이 종양발생에서 일정 역할을 할 수 있음을 시사한다 ([Xu et al., 상기 문헌 2000]). WISP-1은 또한 형질전환된 인간 유방암 세포주 및 특정한 진보된 특징과 관련된 원발성 인간 유방암의 약 47％에서 과발현된다 (문헌 [Xie et al., Cancer Res., 61:8917-8923 (2001)]; [Saxena et al., Mol. Cell Biochem., 228:99-104 (2001)]; [Michaelson et al., Oncogene, 20:5093-5099 (2001).]) 특정 WISP-1 변이체는 또한 인간 경화성 위 암종 세포의 약 86％에서 과발현되는 것으로 보고되었다 (문헌 [Tanaka et al., Oncogene, 20:5525-5532 (2001)]). 문헌 [Hurvitz et al., Nature Genetics, 23:94-97 (1999)]에는 무관한 개체에서 WISP3의 9가지 상이한 돌연변이가 보통염색체 열성 골격 장애인 진행성 가성류마티스성 형성이상 (PPD)과 관련됨이 밝혀진 WISP3과 관련된 연구가 기재되어 있다. RT-PCR에 의한 WISP3 발현은 허비츠(Hurvitz) 등에 의해 인간 윤활막세포, 인공 연골 세포, 및 골수-유래된 중간엽 전구체 세포에서 관찰되었다. 1998년 5월 22일자로 공개된 PCT 출원 WO98/21236에는 성장 인자 상과의 26 kD 구성원을 코딩하는 인간 결합 조직 성장 인자 유전자-3 (CTGF-3)이 개시되어 있다. WO98/21236에는 CTGF-3 아미노산 서열이 인간 골모세포 cDNA 클론으로부터 유래되었으며, CTGF-3이 난소, 고환, 심장, 폐, 골격근, 부신 수질, 부신 피질, 흉선, 전립선, 소장 및 결장과 같은 다양한 조직에서 발현되었음이 개시되어 있다. 히알루론산 (HA, 히알루로네이트 또는 히알루로난으로도 지칭됨)은 세포외 매트릭스의 중요한 성분인 것으로 문헌에 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Hardingham et al., FASEB J., 6:861-870 (1992)]; [Laurent et al., FASBB J., 6:2397-2404 (1992)]). HA는 상처 치유, 염증 및 배아 형태발생 동안 세포 이동을 용이하게 하는 피부 및 중간엽 조직의 성분이다 (문헌 [Knudson et al., FASEB J., 7:1233-1241 (1993)]; [Knudson et al., CIBA Found. Symp., 143:150-169 (1989)]). HA는 또한 특정 종류의 전이에 있어서 역할을 하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Naor et al., CD44: Structure, Function and Association with the Malignant Process, Advances in Cancer Research, Academic Press (1997), pages 241-319)]). HA의 가장 많은 농도는 총 신체 HA의 50％ 초과를 차지하는 피부 및 근-골격계에서 발견된다 (문헌 [Banerji et al., J. Cell Biol., 144:789-801 (1999)]). 다양한 연구자가 HA에 결합하는 수용체에 대해 보고하였다. HA에 대해 확인된 수용체 중 하나는 CD44 단백질이다 (예를 들어, 문헌 [Culty et al., J. Cell Biology, 111:2765-2774 (1990)]; [Aruffo et al., Cell, 61:1303-1313 (1990)]; [Naor et al., CD44: Structure, Function and Association with the Malignant Process, Advances in Cancer Research, Academic Press (1997), pages 241-319)], [Ropponen et al., Cancer Res., 58:342-347 (1998)]; [Masaki et al., Cancer, 92:2539-2546 (2001)] 참조). CD44는 교대 스플라이싱 및 차등 글리코실화에 의한 단일 유전자로부터 생성된 세포-표면 당단백질의 족이다 (문헌 [Wielenga et al., Am. J. Pathology, 154:515-523 (1999)]). CD44는 세포 및 세포골격에 세포외 분자, 구체적으로 히알루로네이트를 결합시키는 세포 부착 수용체로서 기능하는 것으로 믿어진다 ([Wielenga et al., 상기 문헌]). CD44는 표피, 중간엽 및 림프양 세포 상에 발현된다 (문헌 [Lesley et al., Adv. Immunol., 54:271-335 (1994)]). 빌렌가(Wielenga) 등은 CD44 발현이 APC 또는 Tcf-4에서 유전적 검출을 갖는 마우스 및 인간의 장 점막에서 CD44 발현을 분석하는 특정 실험을 기초로, WNT 경로에 의해 조절될 수 있음을 보고하고 있다 ([Wielenga et al., 상기 문헌]). 지금까지 특성화된 다른 HA 수용체로는 형질전환된 림프구의 표면 상에 일시적으로 발현되는 58 kD 세포내 단백질인 RHAMM (히알루론산 매개된 운동에 대한 수용체로도 지칭됨)을 들 수 있다 (문헌 [Hardwick et al., J. Cell Biol., 117:1343-1350 (1992)]; [Turley et al., Exp. Cell Res., 207:277-282 (1993)]). 섬유모세포에서의 RHAMM 발현은 전이를 촉진시키며 H-Ras 형질전환에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다 ([Hall et al., 하기 문헌]). HA에 결합하는 또다른 수용체는 바네르지(Banerji) 등에 의해 기재되었다 ([Banerji et al., 상기 문헌]). 바네르지 등은 CD44 수용체에 대해 41％의 유사성을 갖는 322-잔기 제I형 통합 막 폴리펩티드인 "LYVE-1"로 지칭되는 림프관 벽 상의 수용체를 보고하고 있다. HA에 대한 CD44 수용체와는 달리, LYVE-1 단백질은 혈관에 부재한다. 또한, 레일린 (문헌 [Bono et al., Mol. Biol. Cell, 12:891-900 (2001)]) 및 HARE (문헌 [Zhou et al., J. Biol. Chem., 275:37733-37741 (2000)])가 HA 수용체로서 기재되었다. 발명의 요약 본 출원인은 놀랍게도 WISP-1이 HAS2 (히알루로난 신타제 2), CD44, 및 RHAMM mRNA 발현, CD44 단백질 합성, 및 HA 분비를 유도할 수 있음을 밝혀내었다. 이러한 분자의 유도 또는 분비는 암 세포 성장, 운동 및/또는 전이 가능성을 촉진하거나 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 WISP-1 길항제 및 이러한 길항제의 사용 방법을 제공한다. 본원에 기재된 길항제는 다른 것들 중에서도 HAS2, HA, CD44 또는 RHAMM의 유도 또는 분비와 관련된 포유동물 암 세포, 또는 다른 병리학적 상태의 시험관내, 동일계내 또는 생체내 진단 또는 진료에 유용성이 있다. 본 발명의 실시양태에서, 단리된 WISP-1 길항제가 제공된다. 이러한 길항제는 WISP-1 항체와 같은 항체를 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 길항제는 HAS2, HA, CD44 또는 RHAMM의 WISP-1 유도 또는 분비를 차단하거나 중화시킬 수 있다. 이러한 길항성 항체는 예를 들어 모노클로날 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체일 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위해 고려되는 WISP-1 길항제로는 WISP-1 이뮤노어드헤신, WISP-1 변이체, 그의 공유적으로 변형된 형태, 또는 그의 융합 단백질을 들 수 있다. 예로서, 이러한 길항제로는 페길화된 WISP-1, 또는 에피토프 태그 또는 류신 지퍼와 같은 이종 서열에 융합된 WISP-1을 들 수 있다. 방법은 길항제 분자의 단일 종류 또는 2종 이상의 길항제의 조합의 용도를 고려한다. 본 발명의 방법은 WISP-1에 의한 HAS2, HA, CD44 또는 RHAMM의 유도 또는 분비를 비롯한 WISP-1과 관련되거나 이로부터 초래된 포유동물에서의 병리학적 상태 또는 질환의 치료 방법을 포함한다. 치료 방법에서, WISP-1 길항제는 이러한 병리학적 상태 또는 질환을 앓고 있는 포유동물에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 암 세포(들)과 같은 포유동물 세포(들)을 HAS2, HA, CD44 또는 RHAMM의 WISP-1 유도 또는 분비를 감소시키거나, 중화시키거나 차단하는 유효량의 1종 이상의 WISP-1 길항제에 노출시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 세포는 세포 배양물 내에, 또는 포유동물, 예를 들어 암을 앓고 있는 포유동물에 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 1종 이상의 WISP-1 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 임의로, 본 발명의 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 1종 이상의 WISP-1 길항제를 병리학적 상태 또는 질환을 치료하는 치료학적 유효양으로 포함할 것이다. 본 발명은 또한 1종 이상의 WISP-1 길항제를 포함하는 제조품 및 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 HAS2, HA, CD44 또는 RHAMM의 WISP-1 유도 또는 분비를 차단하거나 중화시키는 것에 관한 길항제로서 작용하는 소분자 화합물, 폴리펩티드 또는 항체와 같은 후보 분자를 확인하는 스크리닝 분석의 수행 방법을 제공한다. 본 발명의 보다 특정한 실시양태는 하나 이상의 종류의 포유동물 세포에서 천연 WISP-1 폴리펩티드에 의한 HAS2, HA, CD44 또는 RHAMM의 유도 또는 분비를 억제하거나 중화시키는 단리된 WISP-1 길항제를 포함하며, 상기 길항제는 항-WISP-1 항체, WISP-1 이뮤노어드헤신, WISP-1 변이체, 및 그의 융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 길항제는 도 9A 내지 9C의 아미노산 23 내지 367을 포함하는 천연 인간 WISP-1 폴리펩티드, 또는 본원의 서열 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 또는 11의 서열에 의해 코딩되는 아미노산을 포함하는 WISP-1의 하나 이상의 도메인에 결합하는 항-WISP-1 항체를 포함할 수 있다. 항-WISP-1 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 길항제 및 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 임의로 담체는 제약상 허용되는 담체이다. 본 발명은 또한 포유동물 세포를 유효량의 WISP-1 길항제에 노출시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서의 HAS2, HA, CD44 또는 RHAMM의 WISP-1 유도 또는 분비의 억제 또는 중화 방법을 제공하며, 상기 WISP-1 길항제는 a) WISP-1 이뮤노어드헤신; b) 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리옥시알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 비단백질성 중합체에 연결된 WISP-1 폴리펩티드; c) WISP-1 항체; 및 d) WISP-1 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방법에 사용되는 WISP-1 이뮤노어드헤신은 이뮤노글로불린의 Fc 영역에 융합된 WISP-1 서열을 포함할 수 있다. 방법에 사용되는 항-WISP-1 항체는 도 9A 내지 9C의 아미노산 23 내지 367을 포함하는 천연 인간 WISP-1, 또는 하기 실시예에 기재된 WISP-1의 하나 이상의 도메인에 결합할 수 있다. 방법에서, 포유동물 세포는 암 세포를 포함할 수 있으며, 임의로 세포는 결장암 또는 결장직장암 세포, 유방암 세포, 폐암 세포 또는 뇌암 세포 (예를 들어, 신경아교종 또는 아교모세포종)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 유효량의 WISP-1 길항제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 암의 치료 방법이 제공된다. 임의로, 상기 방법에서, 길항제는 하나 이상의 종류의 포유동물 세포에서 천연 인간 WISP-1 폴리펩티드에 의한 HAS2, HA, CD44 또는 RHAMM의 유도 또는 분비를 억제하거나 중화시킬 수 있으며, 상기 길항제는 항-WISP-1 항체, WISP-1 이뮤노어드헤신 및 WISP-1 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 길항제는 암 세포 성장 또는 암 세포 전이를 억제하는 작용을 할 수 있다. 포유동물에서 암은 결장암 또는 결장직장암 세포, 유방암 세포, 폐암 세포 또는 뇌암 세포 (예를 들어, 신경아교종 또는 아교모세포종)을 포함할 수 있다. 임의로, 방법에 사용되는 길항제(들)는 암 세포 성장 또는 전이를 억제하거나 감소시킨다. 또한, 방법에서, 화학요법, 방사선, 프로드러그, 세포독성제, 성장 억제제 또는 사이토킨도 포유동물에게 투여될 수 있다. 보다 특정한 실시양태에서, 본원의 서열 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 또는 11의 서열에 의해 코딩되는 아미노산을 포함하는 WISP-1 폴리펩티드의 하나 이상의 도메인 (하기 실시예에 추가로 기재됨)에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 임의로, 항체는 모노클로날 항체이다. 임의로, 모노클로날 항체는 ATCC에 수탁 번호 PTA-4624, PTA-4628, PTA-4626, PTA-4625 또는 PTA-4627로 각각 기탁된 하이브리도마에 의해 분비된 3D11, 11C2, 9C10, 5D4 또는 9C11 항체를 포함한다. 또한, ATCC에 수탁 번호 PTA-4624, PTA-4628, PTA-4626, PTA-4625 또는 PTA-4627로 각각 기탁된 하이브리도마 세포주에 의해 생산된 3D11, 11C2, 9C10, 5D4 또는 9C11 모노클로날 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 특정한 실시양태에서, 모노클로날 항체 3D11, 11C2, 9C10, 5D4 또는 9C11을 생산하며 ATCC에 수탁 번호 PTA-4624, PTA-4628, PTA-4626, PTA-4625 또는 PTA-4627로 각각 기탁된 하이브리도마 세포주, 및 ATCC에 수탁 번호 PTA-4624, PTA-4628, PTA-4626, PTA-4625 또는 PTA-4627로 각각 기탁된 하이브리도마에 의해 분비된 모노클로날 항체 3D11, 11C2, 9C10, 5D4 또는 9C11이 제공된다. 또한, WISP-1 폴리펩티드에 결합하며 ATCC 수탁 번호 PTA-4624, PTA-4628, PTA-4626, PTA-4625 또는 PTA-4627로 기탁된 하이브리도마에 의해 생산된 모노클로날 항체의 상기 WISP-1 폴리펩티드에의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체를 포함하는 단리된 항-WISP-1 모노클로날 항체가 제공된다. 또한, WISP-1 폴리펩티드에 특이적으로 결합하며, (a) ATCC에 수탁 번호 PTA-4624, PTA-4628, PTA-4626, PTA-4625 또는 PTA-4627로 각각 기탁된 하이브리도마에 의해 분비된 3D11, 11C2, 9C10, 5D4 또는 9C11 모노클로날 항체로부터 유래된 서열을 포함하는 키메라 또는 인간화 항-WISP-1 항체가 제공된다. 임의로, 이러한 항체는 3D11, 11C2, 9C10, 5D4 또는 9C11 항체로부터 유래된 중쇄, 경쇄 또는 가변 영역을 포함할 수 있다. 항-WISP-1 항체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리옥시알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 비-단백질성 중합체에, 또는 세포독성제 또는 효소에, 또는 방사성동위원소, 형광 화합물 또는 화학발광 화합물에 연결될 수 있다.