생체재흡수성 중합체 매트릭스 및 이의 제조방법과 사용방법 document_id A220623054567

생물활성 화합물의 제어 방출에 대해 설계된 중합체 매트릭스는 재흡수될 수 없거나 재흡수될 수 있다. 일반적으로, "재흡수성"이란 표면으로부터의 부식에 의해 또는 표면 내부로부터의 파손에 의해 체내에서 생물학적으로 분해 가능하다는 것을 의미한다. 메카니즘은 가수분해와 같은 화학반응 또는 용해를 포함할 수 있다. 재흡수 가능하지 않은 중합체, 예를 들면, 폴리메틸메타크릴레이트는 항생제 전달에 사용되어 왔다. 이들 물질은 회수되어야만 하고, 제2 중재를 수반하고, 감염의 위험을 수반하는 단점을 갖는다[참조: HW Bucholz, et al., (1970) Chiburg, 43, 446; 당해 문헌 및 본원에 인용된 다른 문헌은 이의 전문이 본원에 명확히 기재되어 있다]. 산화된 덱스트란의 제조는 미국 특허 제5,783,214호(Royer)에 기재되어 있다. 산화된 히알루론산은 아미노 폴리사카라이드와 반응하여 미국 특허 제6,305,585호(Spiro 등)에 기재된 바대로 착물을 형성하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 개시된 방법은 본원에 기재된 시스템과 비교하여 덜 편리하고 더 비싸다. 또한, 가교결합 조건은 하전되지 않은 아미노 그룹을 필요로 하고, 이러한 아미노 그룹은 중합체와 반응하면서 많은 활성 성분을 제거한다. 미국 특허 제6,305,585호에 기재된 겔은 알칼리 pH에서 2개의 중합체 용액을 반응시켜 벌크로 제조한다. 문헌[참조: Lee et al, Macromolecules, 33, 97-101 (2001)]에는 폴리(굴루로네이트)로 제조된 구조 생체물질이 기재되어 있고, 이러한 생체물질은 알긴산으로부터 분리된 산화된 중합체를 포함한다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하지 않고, 제조하기에 비싸고, 의약 용도로 FDA에서 승인받지 않았다. 이러한 생체물질은 단백질에서의 아미노 그룹 또는 다른 의약 화합물의 반응을 수반하는 높은 pH에서 제조된다. 의약 용도의 또 다른 폴리사카라이드는 약물 제형 및 또한 몇몇 형태의 수술에 이은 수술후 치료용 항접착 조성물의 제조에서 사용되는 카복시메틸셀룰로오즈이다[참조: Schwartz HE and Blackmore JM, 미국 특허 제6,017,301호, 미국 특허 제6,133,325호 및 미국 특허 제6,034,140호; Miller ME, Cortese, SM, Schwartz, HE, and Oppelt, WG, 미국 특허 제6,566,345호; Liu, LS and Berg, R, 미국 특허 제6,923,961호; Schwartz, HW, Blackmore, JM, Cortese, SM, and Oppelt, WG, 미국 특허 제6,869,938호]. 이들 제형은 카복실화된 폴리사카라이드의 폴리에틸렌글리콜에 의한 비공유 응집을 수반한다. 히알루론산은 많은 분야에서 생체물질로서 사용되어 왔다. 게르츠만(Gertzman) 및 선우(Sunwoo)는 탈회골 매트릭스(demineralized bone matrix)를 전달하기 위해 고분자량 히알루론산의 나트륨염을 이용해왔다[참조: 미국 특허 제7,019,192호; 미국 특허 제6,911,212호; 미국 특허 제6,458,375호; 및 미국 특허 제6,326,018호]. 사용된 물질은 용액이고 본원에 기재된 바대로 화학 가교결합을 수반하지 않는다. 공유 가교결합은 겔 안정성을 제공하고 생물활성제의 이동을 지연시킨다. 또한, 가교결합도는 잔류 시간/흡수 속도에 대한 제어 요소를 구성한다. 상기 참조문헌에 인용된 몇몇 중합체와 반대로, 본 발명의 실시에 이용된 덱스트란은 USP 제품으로서 이용 가능하고 수년 동안 비경구적으로 사용되어 왔다. 덱스트란의 아크릴레이트 유도체가 제조되어 왔고 가교결합된 하이드로겔을 형성할 수 있다[참조: De Groot et al. (2002) Int. J. Cancer, 98, 134-140; Stenekes, et al. (2000) BioMacromolecules, 1, 696-703; Chung, et al. (2005) Int.J.Pharm., 288, 51-61]. 폴리락타이드-덱스트란 그래프트를 제조할 수 있고, 이를 이용하여 에멀젼계 미소구 시스템에 의해 전달 매트릭스를 제조할 수 있다[참조: Ouchi, et al. (2004) 4, 458-463]. 공동 소유된 국제 공개공보 제WO 2004/112713호에는 신규한 약물 중합체 착물이 기재되어 있고, 이는 다가음이온, 예를 들면, 덱스트란 설페이트 나트륨과 양이온성 생물활성제를 혼합하여 형성한다. 수득된 재흡수성 겔(R 겔) 또는 침전물은 약물 전달 매트릭스를 구성한다. 그러나, 개시된 바대로, 이러한 R 겔의 형성에 관여하는 이온 결합만이 있다. 더욱이, 이러한 R 겔의 형성은 활성 의약품 성분이 양으로 하전되어야 하는 것이 필요하다. 그러나, 많은 활성 성분은 생리적 pH에서 중성이거나 음으로 하전된다. R 겔의 탄수화물 매트릭스는 극성이고 단백분해에 덜 영향받는다는 점에서 매우 매력적이다. 따라서, 재흡수성 중합체 시스템이 생리적 pH에서 중성 또는 음으로 하전된 활성 성분을 전달할 수 있다면 매우 바람직할 수 있다. 이는 본 발명이 목적하는 이러한 재흡수성 중합체 시스템을 제공하는 것이다. 광범위하게, 본원에 기재된 본 발명은 통상적인 R 겔에 사용할 수 없는 약물 분자용 전달 매트릭스의 제조에 화학적으로 개질된 폴리사카라이드의 사용을 포함한다. 음으로 하전되고 중성인 활성 성분이 포함된다. 특히 바람직한 양태에서, 상기 매트릭스는 활성 성분의 존재하에 알데하이드 중합체와 디하이드라자이드의 가교결합을 포함한다. 가교결합제인 디하이드라자이드는 반응하여 하이드라존을 형성한다. 필름, 마이크로비드 또는 고무질 고체는 반응 생성물이다. 본 발명의 하나의 측면에 따르면, 산화된 덱스트란 용액으로 이루어진 반응 혼합물과, 디하이드라자이드, 생물활성제 및 임의로, 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 고체 혼합물과의 반응 생성물인, 생물활성제 전달용 생분해성 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 반응 혼합물의 pH는, pH 조절제가 이용되는지의 여부에 따라, 6 이하일 수 있다. 그러나, 이용되면, 바람직한 pH 조절제는 인산나트륨, 시트르산, 숙신산 및/또는 푸마르산과 같은 고체 산이다. 본 발명의 조성물은 조성물로부터 생물활성제의 방출을 제어하기 위한 방출제(release agent)를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 형태의 방출제는 생물활성제와 결합하는 착물 중합체이다. 대안적으로 또는 추가로, 방출제는 상기 생물활성제에 구조 안정성 및 확산 저항을 제공하기 위한 비반응성 매트릭스 중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 몇몇 바람직한 양태에서, 방출제는 아미노글리코사이드 항생제, 반코마이신, 테트라사이클린 또는 클린다마이신과 염을 형성하는 지방족 또는 방향족 산을 포함할 수 있다. 실질적으로, 모든 생물활성제는 본 발명에서 성공적으로 이용될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 생물활성제는 골유도제, 항생제, 마취제, 성장 인자, 세포, 항종양제, 소염제, 구충제, 항원, 보조제 및 사이토킨을 포함한다. 하나의 특히 바람직한 생물활성제는 탈회골 매트릭스(DBM)와 같은 골유도제이다. 본 발명의 조성물은 겔, 미소구, 필름, 발포체 또는 섬유의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생물활성제 전달에 적합화된 생분해성 조성물 형성용 키트가 제공된다. 본 발명의 키트는 산화된 덱스트란 용액으로 이루어진 반응 혼합물의 제1 분액 부분과, 디하이드라자이드, 생물활성제 및 임의로, 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제를 포함하는 고체 혼합물로 이루어진 반응 혼합물의 제2 분액 부분을 포함할 수 있다. 상기 분액 부분들이 혼합되는 경우, 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분이 반응하여 내부에 함유된 생물활성제의 전달을 위한 고화된 생분해성 조성물을 형성한다. 따라서, 방출제는, 이용된다면, 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분 중의 하나로 혼입될 수 있다. 본 발명의 키트는 유리하게는 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 각각 함유하는 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴을 갖는 이중 시린지를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생물활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법이 제공된다. 바람직한 방법은 산화된 덱스트란 용액으로 이루어진 반응 혼합물과, 디하이드라자이드, 생물활성제 및 임의로, 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 고체 혼합물을 형성하는 단계 및 상기 반응 혼합물을 반응시켜 고화된 생분해성 약물 전달 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 몇몇 시스템을 본 발명에 따르는 투여용 재흡수성 중합체 매트릭스를 제조하기 위해 이용할 수 있다. 예를 들면, 2개의 시린지를 물리적으로 서로 연결시키고, 상기 혼합물을 하나의 시린지 배럴로부터 또 다른 시린지 배럴로 반복적으로 이동시키기 위해 왕복 운동에 의해 반응 가능한 성분들의 혼합을 수행할 수 있다. pH는 활성 성분의 아미노 그룹의 반응을 막기 위해 6 이하로 유지시킨다. 생물활성제, 디하이드라자이드 및 고체 산(모든 건조 분말)은 제1 시린지 속에 함유되고, 산화된 덱스트란 용액은 제2 시린지 속에 함유된다. 이러한 형식에는 생물활성제의 안정성, 무균 유지 및 편리성을 포함하는 다수의 이점이 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 고화된 생분해성 조성물의 피복물을 포함하는 이식 가능한 의료 장치로 구체화된다. 의료 장치는 유리하게는 카테터, 스텐트 또는 정형외과 장치의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 피복된 정형외과 장치는 핀, 나사, 봉, 못, 와이어, 오그먼트(augment), 컵 및 관절 이식물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생물활성제를 필요로 하는 신체 부위에 생물활성제를 전달하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 산화된 덱스트란 용액을 포함하는 반응 혼합물의 제1 분액 부분과, 디하이드라자이드, 생물활성제 및 임의로, 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 고체 혼합물을 포함하는 반응 혼합물의 제2 분액 부분을 제공함을 포함한다. 상기 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 함께 혼합하여 반응 혼합물을 형성할 수 있고, 후속적으로 상기 반응 혼합물을 신체 부위에 놓고 고화된 생분해성 약물 전달 조성물을 동일 부위에서 형성시킬 수 있다. 상기 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 각각 함유하는 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴을 갖는 이중 시린지가 제공될 수 있다. 따라서, 상기 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분의 분출 단계는 상기 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴 사이로 반복적으로 이동시켜 이들을 혼합시켜 실행할 수 있다. 상기 측면, 다른 측면 및 이점은, 이의 바람직한 예시적인 양태의 하기의 상세한 설명의 세심한 고찰 후, 보다 명확해질 수 있다.