의료 장치 및 의약 제형에 유용한 점막 접착성 자일로글루칸 함유 제형 document_id A220623054651

점막은 체강(體腔) 및 외부와 직간접적으로 연결된 기관 통로, 즉 구강, 위장관, 기도(氣道) 및 질강(膣腔) 등의 내부 표면을 덮는 막이다. 모든 단일 기관의 전형적인 몇 가지 차이점에도 불구하고, 점막은 장기(臟器)의 강(腔) 또는 통로 내강, 더 자세하게는 지지 기능이 있는 연결 조직 (고유층(固有層) 또는 점액진피(粘液眞皮))을 덮는 상피로 필수적으로 구성되는데, 이 조직에는 탄력 섬유 및 림프구가 풍부하게 존재하는 수가 있다. 점막은 그들의 두꺼운 부분 내에 포함된 샘[腺]의 분비에 의하여, 또는 이들을 구성하는 샘상피[腺上皮]에 의하여 직접적으로 생산되는 샘의 분비에 의하여 젖어 있다. 그러한 액체는 주로 물, 당단백질 (뮤신), 지질, 무기염 및 효소로 이루어진다. 모든 분비된 액체의 기본적인 기능은 윤활/수화 과정에 의하여, 병원균에 대한 방어막으로서도 작용하는 "생태계" 강(腔)의 이화학적 및 미생물학적 수준에서의 조절 과정에 의하여 상피 세포와 이들의 환경 사이의 상호 작용을 조절하기 위한 것이다. 배출액의 감소는 다수의 병리학적 질병과 연관된 증상인 "건조증"의 발병을 일으키는 것을 피할 수 없다. 사실상, 점막 건조증은 대부분의 경우에서 외분비샘에 영향을 주어 그들의 활성의 진행성 저하가 일으키는 전신적 자가 면역 질환인 쇼그렌 증후군(Sjorgren Syndrome)의 제1 임상 증후군이다. 그 임상적 상태는 눈물 및 타액 분비의 감소 (각막 결막염에 의한 안구 건조증, 구강 건조증, 연하 장애) 및 질점액과 기관지 수상(樹狀) 구조 분비물의 감소가 특징이다. 질 점막은 비각질화된 중층 포상 상피로 구성된다. 상기 상피의 중간층은 글리코겐이 풍부한 세포를 나타낸다. 상기 상피는 샘이 없는 고유판(固有板) 위에 놓여 있고 혈관, 그 중에서도 정맥이 풍부하다. 생리학적 조건하에서 점막은 자궁내막, 자궁경내 샘 (경관 점액) 및 주전정샘[主前庭腺] (바르톨리노 샘; Bartolino glands)에 의하여 주로 생산되는 윤활액으로 덮여 있다 (J.R. Berman et al., Eur. Urol., 38, 20-29, 2000). 가임 여성의 질액은 일반적으로 산성 (pH 3.5∼4.5)이고, 반면에 사춘기 이전 및 폐경기 이후의 분비물은 알칼리성으로 되는 경향이 있다. 질액은 물이 주성분 (90∼99%)이고, 뮤신 (당단백질)이 0.5∼5 중량%인 점성이다. 뮤신은 질액의 이화학적 특성, 특히 점도 및 점막 접착 특성의 원인이 된다. 질액은 원형질 단백질, 효소 (프로테아제, 베타글루코로니다제, 산성 및 알칼리성 포스파타제 및 에스테라제), 아미노산, 콜레스테롤, 지질, 무기 이온, 락트산, 아세트산 및 벗겨진 상피 세포도 역시 함유한다. 질점액 이외에, 혈청 누출액도 역시 질에 존재한다. 점액의 생산과 다양한 성분의 농도는 월경 기간 동안 변화한다 (M. M. Garrey, "Ginecologia Illustrata", Ed. Il Pensiero Scientifico, 1974). 질점액의 생산은 분비물의 생물 물리적 특성에 영향을 주는 성스테로이드에 의하여 주로 조절된다. 호르몬의 변화는 점액 생산의 감소와 그 결과인 질점액 윤활의 감소 (질 건조증)의 원인이 될 수 있다. 이러한 조건은 순환하는 에스트로겐 수준의 감소의 결과로서, 생식기가 해부학적 변형과 함께 그에 따른 형태학적 및 기능적 특성에서의 변화가 행해지는 경우, 폐경기 중에 빈번하게 생길 수 있다. 난소가 경화되고, 자궁 내막이 위축되며, 샘[腺] 성분이 사라지게 되고, 자궁 경부의 통로가 협착되며, 자궁 경부 점액이 사라지고, 질이 좁아져 탄력성을 잃으며, 질벽은 더 얇아지고 위축되며 건조하게 된다. 질 및 경부 융모막(絨毛膜)의 양쪽에서 퇴행이 매우 명백하게 되고, 혈장 누출이 사라진다. 점액의 생산 감소는 점막을 성교 중에 발생할 수 있는 마찰의 결과로 일어나는 감염에 대한 취약성에 크게 노출시킨다. 그러한 이환성(罹患性)은 폐경기의 일반적인 질변형 (세포내 글리코겐의 감소, pH 및 미생물총(微生物叢)의 변화)에 의하여 더욱 증가될 수 있다 (G. B. Candiani, V. Danesino, A. Gastaldi, La Clinica Ostetrica e Ginecologica, Ed. Masson, 1992). 이러한 조건은 무시할 수 없는 심리적 및 성적 반동과 함께 성교 통증, 작열감 및 가려움이 특징인 증상을 일으킨다. 일시적, 주기적 또는 한정적인 질 건조증은 사춘기부터 폐경기까지의 여성의 일생의 어떠한 시기에서도 발생할 수 있고, 빈번하게 성교를 고통스럽게 하거나 심지어 불가능하게 할 수 있는 통상적인 문제이다. 질 건조증을 일으키는 가장 통상적인 조건으로 명백한 폐경기 이외에도, 내분비성 (순환하는 에스트로겐 수준의 감소) 또는 비내분비성, 예컨대 자궁 절제/난소 절제, 구강 피임제의 사용, 무월경, 미생물제 또는 화학제에 기인한 질 점막 자극, 특정 약물에 의한 치료, 쇼그렌 증후군, 당뇨병 및 정신적 변화 등의 다수의 다른 원인들이 존재한다. 구강 점막과 관련하여, 목구멍 건조증은 내분비성 질병, 불안 및 우울과 같은 정신적 변화, 영양 결핍, 뇌신경 손상과 관련된 몇 가지 임상 상태의 증상, 또는 항우울제, ACE 억제제, 화학 요법제/방사선 치료제, 교감 신경 흥분제, 항레트로바이러스제(anti-retroviral), 항불안제 및 진정제, 항부정맥제, 소염제, 항고혈압제, 항히스타민제, 항궤양제 및 신경 이완제 등의 몇 가지 약물의 유해한 부작용일 수 있다. 분비물의 감소는 생리학적 평형의 보호 및 조절 시스템의 변화와 관련된 증상도 역시 포함할 수 있다. 예컨대, 타액 생산의 감소는 구강 건조 (구강 건조증), 미각 변화, 우식증의 발생 및 잇몸 염증의 증가, 구내염 및 저작 장애의 원인이 될 수 있다. 또한, 목구멍 건조는 아급성 및 만성 인두염 및 만성 후두염 등의 임상적 질병과 관련된 증상일 수 있으며, 이들 질병의 병인적 작용 물질은 병원성 미생물과, 또한 대기 오염, 담배 연기, 차고 건조한 공기, 위산 물질에 의한 만성 자극 (위식도 역류) 등의 자극 물질이다 (J.Woodley, Bioadhesion, New possibilities for Drug Administrations, Clin. Pharmacokinetic, 40, 77-84, 2001). 전술한 사항들에 비추어 볼 때, 점막 건조에 직접 및 간접적으로 관련된 부정적 효과를 감소 또는 제거할 수 있는 의료 장치 및 의약를 제공하는 것이 유용하다. 더욱이, 점막이 존재하는 기관들도 역시 특이적 질병의 대상이 될 수 있고, 또한 이들은 약물을 흡수할 수 있기 때문에, 그러한 부위에서 약물을 방출하는 유익한 의약을 제조하는 것이 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 생체 접착성 중합체 또는 생체막에 밀착시킬 수 있는 물질, 예컨대 질에 사용하기 위한 제제(製劑)에 관한 EP 0770384B1에 개시되어 있는 바와 같은 물질이 사용될 수 있다. 자일로글루칸은 셀룰로오스와 구조적으로 유사하고, 고등 식물에서 세포 벽 내의 다당류와 밀접하게 관련된 다당류의 일종이다. 더욱이, 자일로글루칸은 인도 및 동남 아시아가 원산지인 타마린더스 인디카 (Tamarindus Indica), 아프리카 (특히 나이제리아)에 분포된 데타리움 세네갈렌스 그멜린 (Detarium senegalense Gmelin), 중앙아프리카 및 동아프리카와 또한 동아프리카 해안 근처의 사바나 및 산림에 분포된 아프젤리아 아프리카나 (Afzelia africana) 및 자토바(Jatoba) 등의 식물 종자의 에너지 저장물로서 작용하는 가능성이 가장 큰, 주요 성분 중의 하나이다. 자일로글루칸은 α(l,6) 결합을 통해 글리칸 잔기에 결합된 α-D-자일로피라노스 및 β-D-갈락토피라노실-(1,2)-α-D-자일로피라노스의 측쇄로 치환된 (1,4)-β-D-글루칸 주쇄를 특징으로 한다. 상기 측쇄에 있어서 상기 잔기의 분포는 상이한 종류의 자일로글루칸에 있어서는 상이하다. 자일로글루칸 구조 중에서 3 개의 올리고머 단위, 즉 갈락토스 측쇄의 수가 각각 서로 상이한 단당류, 팔당류 및 칠당류가 확인된 바 있다 (U. Hiroshi, Trends in Glycoscience and Glycotechnology, 14, 355-376, 2002). 자일로글루칸의 주요 용도는 인간 및 동물의 영양분이다. 더욱이, 자일로글루칸을 함유하는 전술한 식물의 종자에 의하여 얻은 분말은 영양 산업에서 통상적으로 안정화제, 겔화제 및 농후제로서 사용된다. 의료 장치에서의 자일로글루칸의 용도 또는 약제 중의 성분으로서 자일로글루칸의 이용 역시 비록 빈번하지는 않지만 보고되어 있다. 예컨대, 자일로글루칸은 눈물 대용물로 사용되는 제품에서의 점성화제로서 사용되며, 이는 병변 및 자극에 특히 민감한 눈점막에 투여되는 경우에도 안전한 독성학적 프로파일을 나타낸다 (M. F. Saettone et al. in US 6,056,950). WO 9729777 (M. Shozo et al.)은 방출이 조절된 제형의 제조시의 한 가지 성분으로서 사용하기 위하여, 갈락토시다제 등의 효소에 의하여 부분적으로 분해시킨 자일로글루칸 제제를 개시하고 있다. 이 특허 문헌에 따르면, 자일로글루칸으로부터 갈락토스 잔기를 부분적으로 제거하게 되면 높은 겔화 특성이 제공되므로, 그러한 겔 중에 결합된 활성 성분은 적용 부위에서 서서히 방출될 수 있다. 적절한 양의 글리세롤과 결합된 적절하게 정제된 자일로글루칸 제제는 예상외의 점액 접착 특성을 보여준다는 사실을 발견하기에 이르렀는 바, 이것이 본 발명의 목적이다. 글리세롤의 존재는 자일로글루칸 점막 접착성을 예상외로 증대시킨다. 더욱이, 글리세롤 함량은 이러한 자일로글루칸 제제의 조절된 방출 거동(擧動)에 직접 관련되며, 점막 접착성은 용액의 점도를 감소시킨 경우에도 지속된다.