카제인으로부터 유도된 펩티드로 구성된 약학 조성물 및이를 이용하는 방법 document_id A220623054658

카제인 (CN)은 사람 및 사람이 아닌 포유류 젖에 있는 주요 단백질이다. 카제인은 각 부분의 전기 영동 이동성에 따라, 세 가지 부분 α, β,γ으로 구성되어 있다는 것이 밝혀졌다.(Hipp et al. 1952. Dairy Sci., 35:272). 현재, 카제인은 각 소단위가 αSl, αS2, β, K의 아미노산 서열로 정의된다(Engel et al.1984. J. Dairy Sci. 67:1607-1608). 카제인을 효소 가수분해하면 건강에 기여하며, 어린 개체의 적절한 발달 (FitzGerald et al., 1998. Int. Dairy J. 8:451-457) 및 유선 기능의 국소 조절물질로 작용할 수 있는(Silanikove et al., 2000. Life Sci. 67:2201-2212; Shamay et al., 2002. Life Sci. 70:2707-2719) 펩티드로 분할된다. 세린 프로테아제, 플라스민은 우유에 있는 주요 단백질 분해 효소로, β-카제인, α-Sl 카제인, αS2-카제인으로부터 가열-저항성 펩티드(proteose-peptones)를 만드는 것으로 알려져있다. 카제인 포스포펩티드(CPP)로도 공지된 프로테오즈-펩톤(PPs)은 1/3이 유장 단백질로 구성된다(Andrews, 1983. J. Dairy Res. 50:45-55). 우유에 있는 플라스민은 비활성 형태인 플라스미노겐의 형태로 주로 발견되고, 플라스미노겐에서 플라스민으로의 전환은 플라스미노겐 활성물질에 의해 조절된다(Politis L, 1996. J.Dairy Sci. 79:1097-1107). 카제인으로부터 유도된 펩티드는 몇 가지 생물학적 활성 및 용도를 보여주었다. 우유 화합물을 연구하면 카제인-관련 세균 활성을 설명할 수 있다. U.S. 특허에서는 미생물에 대해 항생제 성질을 보유하는 카제인으로부터 유도된 신규한 폴리펩티드에 대해 설명한다. 카제인의 면역 조절 활성도 관찰되었다. 예를 들면, PCT Patent Application WO01/13739에서는 카제인 포스포펩티드와 같은 포스포릴화된 아미노산을 포함하는 단백질을 투여하거나 직접적으로 음식에 포함시켜 포유류의 면역성을 강화시키고, 생장을 촉진시키는 방법에 대해 설명한다. 포유류의 면역성이 강화되면 감염성 질환에 대한 이들의 저항성이 강화되고, 생장을 저해하는 인자들도 제거되어, 동물의 생장이 촉진된다. U.S. 특허 출원 공개 20020147144 및 20040167073에서는 우유 카제인의 αSl부분의 N-말단과 동일한 서열에 유사한 또는 이로부터 유도된 생물학적으로 활성이 있는 펩티드에 대해 설명하는데, 이들 펩티드는 면역 반응을 촉진 및 강화시키고, 바이러스 감염에 대해 보호하며, 혈청 콜레스테롤 수준을 정상화시키고, 혈액생성을 자극할 수 있다. PCT Patent Application WO 2005/081628에서는 우유 카제인의 αSl, αS2, β-, κ-카제인의 서열에 유사한 또는 이로부터 유도된 생물학적으로 활성이 있는 펩티드에 대해 설명하는데 이들 펩티드는 면역 조절 및 다른 치료 활성 예를 들면, 면역 반응을 촉진 및 강화시키고, 바이러스 감염에 대해 보호하며, 혈청 콜레스테롤 수준을 정상화시키고, 혈액 생성을 자극할 수 있다. 카제인-유도된 펩티드는 비-독성이며, 면역 질환, 당뇨병, 과콜레스테롤혈증, 혈액관련 질환 및 바이러스 관련 질환을 치료 예방하는데 이용할 수 있다. European Patent Application No. EP1375513에서는 카제인으로부터 유도된 펩티드들 가운데, 복수의 포스포세린 잔기를 가지는 아미노산 서열로 구성된 펩티드가 강력한 면역 강화 활성을 보인다고 설명하고 있다. 특히, 본 발명은 아미노산 서열 Ql-SerP-X-SerP-Q2, (이때, SerP는 포스포세린 잔기, X는 임의 아미노산 1 내지 3개, Q1과 Q2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 또는 임의 아미노산중 하나임)로 구성된 펩티드의 면역 강화 물질에 관계한다. U.S. 특허 6,391,849(본 발명의 발명자중 한명 과 그의 동료)에서는 카제인-유도된 프로테오즈-펩톤을 설명하는데, 이는 칼슘 킬레이트로 작용하며, 이는 유선의 생리학적 변화 예를 들면, 우유 생산이 일시적 그리고 영구적 중단, 유선의 퇴화 유도 및 감염의 예방, 치료, 역전시키는데 이를 이용하는 것에 대해 설명한다. 카제인 포스포펩티드는 거대원자 예를 들면, Ca, Mg, Fe와 Zn, Ba, Cr, Ni, Co, Se와 같은 미량 원자에 결합할 수 있는 독특한 성질을 가지는데, 이들은 소장에서 용해될 수 있어 바로 흡수될 수 있다. 이와 같이, CPP는 음료, 유아식 및 치과 약물에 첨가제로도 이용된다. 예를 들면, 미국 특허 5,834,427에서는 신규한 아미노산 서열을 가진 정제된 카제인 포스포펩티드(CPP)와 이를 포함하는 정제된 카제인에 대해서 설명한다. CPP 또는 이를 포함하는 카제인은 동물에서 미네랄을 용해시키고, 이를 흡수시키는데 개선된 능력을 가진다. CPP 또는 이를 포함하는 β-카제인-H는 식료품, 음료수, 약물, 화장품에 포함되어, 동물에서 미네랄 흡수를 증가시키는 효과량으로 공급된다. 베타-카제인 H 또는 본 발명의 CPP를 포함하고, 약학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 경구 조성물은 치아 과민성(hypersensitivity)을 경감시키거나 줄일 수 있다. U.S. 특허 5,227,154에서는 치아 결석을 치료하는 방법으로 특정 카제인 포스포펩티드 및 이의 염으로 구성된 구강 조성물로 치아를 처리하는 것으로 구성된다. U.S. 특허 6,652,875에서는 치아 및 잇몸과 같은 치아 표면을 포함하는 생물학적 표면에 생활성 구성분을 운반하는 조제물에 대해 설명하는데, 이때 조제물은 적어도 물에 한 가지 분리 정제된 카제인 단백질 또는 이의 염으로 된 현탁액 또는 용액으로 구성되며, 최소 한가지 생활성 성분을 포함한다. 카제인 가수분해물, 특히 CPPs을 준비하는 다양한 방법이 제시되어 왔다. 예를 들면, U.S. 특허 4,740,462에서는 카제인을 결정 트립신으로 가수분해시키고, 한외여과 또는 겔 침투 크로마토그래피 또는 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피를 이용하여 분리시켜 CPP를 만드는 방법에 대해 설명한다. 이 방법은 몇 가지 연구 유용성을 가질 수는 있지만 산업 규모에서는 적절하기 않으며 경제적이지도 못하다. 음식 및 약학 조성물에서는 사용할 수 없는 독성 물질 예를 들면 염화바륨과 같은 물질을 이용하는 다른 방법들도 있다. 준비에 이용되는 방법에 무관하게, 카제인 가수분해물질을 포함하는 용액은 혼탁해지는 경향이 있다. 탁도는 약학 조성물 및 일부 음식, 특히 음료에는 상당한 문제점으로 간주되는데, 그 이유는 탁한 조성물에 변화를 눈으로 확인하는 것이 어렵거나 불가능하기 때문이다. 미국 특허 5,405,756에서는 음료의 투명성에 영향을 주지 않으면서 음료수에 첨가물질로 사용하기에 적절한 카제인 포스포펩티드를 만드는 방법이 설명되어 있지만, 수득된 단백질에는 칼슘이 포함되어 산성 pH에서만 맑은 용액을 얻을 수 있다. 젖을 분비하는 가축의 관리(Management of Lactating Livestock Animals) 현대 낙농산업에서 젖을 생산하는 동물들은 우유 생산 및 임신의 제어된 사이클에 있는데, 이와 같은 과정은 우유 생산에 상당한 증가를 유도하는데 기여한다. 현재 낙농 동물, 예를 들면, 소와 염소에서 수유와 임신간에 상당한 중복이 있는데, 이때 “젖이 나오지 않는 기간”은 젖 분비를 중단시켜 분만전 50일 내지 70일 사이가 된다. 이와 같은 형태는 이어지는 건강하게 수유하는 기간에 필요한 과정인 퇴화를 유도하기 위한 필요와 일년내내 높은 우유 생산의 필요 사이에 절충하기 위한 것이다. 우유 짜내기의 중단으로 유선 분비에 신속한 변화가 생기고 유전 퇴화가 활성화되는 과정이 개시된다. 이 과정은 조직과 우유 조성에서 방대한 그리고 상당히 정돈된 순서로 변화가 일어나는 것으로 구성되는데, 이는 젖 짜기와 젖을 짜기 않는 기간간에 전이 과정에서 일어난다. 유선 퇴화 제1단계 동안에, 이 과정은 아포프톱시드를 시작하는 국소 자극에 의해 촉발되나, 우유 제거를 개시하면 퇴화가 취소될 것이다(Capuco and Akers, 1999. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia 4:137-144; Wilde et al, 1999. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia 4:129-136). 이와 같은 지엽적인 제어로 개별 유선에서 우유 생산이 정지되면 퇴화가 일어나도, 이는 우유 생산의 일방적인 중단된 수유 염소 (Quarrie et al., 1994. Biochem. Soc. Trans. 22: 178S)또는 젖꼭지를 막은 수유 생쥐에서 관찰하였다 (Li et al., 1997. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94: 3425-3430; Marti et al., 1997. Eur. J. Cell. Biol. 73:158-165). 퇴화의 제2 단계는 영속(persistent) 인데, 우유 짜내기가 우유 분비를 재개시키지는 못한다(Capuco and Akers, 1999. ibid; Wilde et al., 1999. ibid). 퇴화의 제2단계의 역전은 출산후 이어지는 수유 단계에서만 발생된다. 이 단계는 세포외 매트릭스와 기저 구조를 파괴하고 뿐만 아니라 폐포 세포의 방대한 손실에 의해 선(gland)의 소열-폐포(lobular-alveolar) 구조를 파괴하는 프로테아제의 활성화를 특징으로 한다. 퇴화를 유도하기위해 우유 생산을 중지시키는 것은 유선염, 병인균 주로, 세균, 이스트, 곰팡이 또는 조류(algae)로 유선내 감염(IMI)에 의한 질병 발생의 위험이 증가되는 것과 연관된다. 유선염(Mastitis)은 국소(일부 경우에는 일반적임) 임상적 징후, 우유 이상 또는 생산량 감소 또는 질의 저하와 같은 준임상적인 결과를 가진다. 현대 낙농 젖소는 하루에 우유 생산을 20 내지 40리터 하지만 통상 젖이 말라있다. 따라서, 젖 생산이 중지되면 유선 분비가 누출되고 이는 IMI를 얻을 위험이 증가된다. 통상의 젖이 안 나오는 기간(퇴화의 긴 과정을 유도하는)은 일반적으로 IMI 비율이 더 높아진다. 임상적 그리고 준임상적 유선염은 우유 생산의 거부(생산 농장의 감소), 우유의 품질 저하(수익 감소), 소의 빠른 도살(유전적 잠재력 손실), 약물, 비용, 수의과 비용, 농장에서의 노동비 증가 등으로 인하여 경제적 손실이 상당하다. 유선염은 낙농 가축을 가장 쇠약하게 하는 질환으로 미국 낙농 산업에 매년 20억의 비용이 든다. 본 발명의 발명자중 한 분과 그의 동료는 순수 β-카제인 (β-CN) 부분(fraction) 1-28이 소와 염소에서 우유 생산을 하향 조절(down-regulates)한다는 것을 보여주었다. 이 펩티드 활성은 유선 상피 정점 막에 칼륨 채널을 차단하는 능력과 관계있다 (Silanikove et al.,2000. supra). 또한 염소 또는 소의 젖통으로 카제인 가수분해물질(CNH) 물질을 주사하면 자연상태의 퇴화와 유사하게 되어, 국소 염증 반응을 유도하고, 견고 연접 온전성(tight junction (TJ) integrity)이 상실되고, 유선 분비가 완전히 마르게 된다는 것을 보여주었다. (U.S. Patent No. 6,391,849; Shamay et al., 2002. ibid; Shamay et al., 2003. J. Dairy Sci. 86:1250-1258). CNH에 의해 유도된 이 과정은 자연 상태의 젖이 안 나오는 기간에서 유도된 것보다 더 신속하고, 더 동시성을 가졌다. 이 결과는 퇴화에 요구되는 시간이 상당히 감소될 수 있다는 것을 보여준다. 그러나, 순차적으로 수유 기간에 우유 생산량에 영향을 주지 않고 젖이 안 나오는건조 시간을 짧게 하거나 없애는 것이 가능한 지는 아직 명확하지 않다. Annen et al. (2004. J Dairy Science 87:3746-3761)은 출산 경험이 있는 소들에게 소의 소마토트로핀(bST)을 제공하면 우유 생산의 감소없이 젖이 안 나오는 건조 기간을 단축 또는 없앨 수도 있다는 것을 설명하였다. 그러나, 이와 같은 처리는 초산의 소에서는 효과가 없다. 또한, bST로 처리하면 유산염을 일으키고, 생식 질환 및 다른 생산 관련 질환의 원인이 되며, 이와 같은 처리로 발 질환이 증가된다는 것이 이미 밝혀졌다. 지난 몇십년간 서구 사회에서는 농장 동물의 행복에 대한 관심이 증가되었다 (Broom DM 1992 In: Phillips et al, Eds. Farm Animals and the Environment. CAB Wallingford UK pp 245-253). 강력한 생산 시스템하에 농장 동물을 우리에 가두고 관리하는데 최근에 개발은 동물의 행복에 도덕적 관심이 증가되었다는 것을 반영한다. (Fregonesi et al., 2001. Livestock Production Sci. 68:205-216; Fregonesi et al., 2002. Livestock Production Sci. 78:245- 257). 고통을 막고, 긍정적인 감정 또는 편안함을 증가시키는 것으로 정의되는 동물의 행복 개선이 가축 관리에 중요한 요인이다. (Broom, 1992. ibid). 손상된 생물학적 기능, 특히 행복의 감소와 생리학적 스트레스의 증가를 관리하여 농장 동물의 행복을 평가한다. 우유 생산량에 부정적인 영향을 주지 않으면서 우유 생산량을 증가시키고, 위생을 개선시키고, 농장 동물의 행복을 유지 또는 개선시키기 위해 낙농 동물에서 젖이 안 나오는 건조 기간을 감소시키기 위한 효과적이고 안전한 처리가 여전히 필요하다. 또한, 카제인으로부터 유도된 펩티드로 구성된 용액으로 바로 이용할 수 있는 맑은 형태의 약학 조성물을 제공하는 것이 매우 유익할 것이다. 발명의 요약 본 발명은 카제인 유도된 펩티드로 구성된 약학 조성물 및 젖을 분비하는 동물 관리에 관계한다. 특히, 본 발명은 젖을 분비하는 동물에 부여되는 젖이 안 나오는 건조 기간을 감소시키는 방법, 우유 생산의 중단 및 유선 감염과 관련된 고통을 예방하는 방법에 관계한다. 본 발명은 또한 카제인에서 유도된 적어도 한 가지 펩티드의 치료요법적으로 효과량으로 구성된 약학 조성물을 제공하는데, 이때 조성물은 실질적으로 카제인 미셀이 없은 맑은 멸균 용액 형태이며, 실질적으로 균질한 저 분자량, 1,000 내지 약 5,000 Dalton의 펩티드로 구성된다. 예상된 분만 전에 젖을 분비하는 동물에서 우유 생산을 강제적으로 중단시켜 우유 생산을 유지하는 것이 통례였다. 젖을 분비하지 않는 기간, “건조 기간”은 동물의 건강 및 우유를 생산하는 능력을 유지시키는데 매우 중요하다. 여기에서 건조 기간은 통상 50일 내지 70일이 일반적이다. 예상외로, 본 발명에서 출산후에 우유 생산량에 부정적인 영향을 주지 않고도 건조 기간을 단축시킬 수 있다는 것이 가능하다는 것을 보여준다. 놀라운 것은 본 발명은 출산 전에 젖의 분비량과 비교하였을 때 출산후에 우유 생산량을 증가시키는 방법에 대해서도 설명한다. 따라서, 한 측면으로, 본 발명은 우유 생산량에 부정적인 영향을 주지 않고도 젖을 분비하는 동물의 젖 분비 사이클간에 건조 기간을 단축시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 카제인으로부터 유도된 적어도 한가지 펩티드의 효과량을 젖을 분비하는 동물에 투여하는 것으로 구성된다. 한 구체예에 따르면, 건조 기간은 50일 미만, 적절하게는 약 40일 미만, 가장 적절하게는 약 20일 내지 약 30일이 된다. 한 구체예에 따르면, 본 발명은 분만 전에 젖을 분비하는 기간에 수득된 우유 생산량과 비교하였을 때 분만 후에 우유 생산량을 증가시키는 방법을 제공하는데, 카제인으로부터 유도된 적어도 한가지 펩티드의 효과량을 젖을 분비하는 동물에 투여하는 것으로 구성된다, 낙농 동물에서, 생산된 우유의 위생은 우유 ml당 체세포 수(SCC)를 측정하여 정해지는데, 이는 동물의 수익성에 큰 영향을 주는데, 그 이유는 우유의 ml당 세포의 수준이 높은 우유는 폐기해야 하기 때문이다. 또 다른 한 구체예에 따르면, 본 발명은 젖을 분비하는 동물의 우유 위생을 개선시키는 방법을 제공하는데, 젖을 분비하는 동물의 유선에 카제인으로부터 유도된 적어도 한가지 펩티드의 효과량을 투여하여, 펩티드 투여전에 SCC와 비교하였을 때 우유에서 SCC를 감소시킨다. 한 구체예에 다르면, 투여후 SCC는 우유 ml당 약750,000세포, 바람직하게는 600,000 cells/ml 및 그 미만, 더욱 바람직하게는 400,000 cells/ml 및 그 미만, 더욱 바람직하게는 300,000 cells/ml 및 그 미만, 가장 바람직하게는 200,000 cells/ml 또는 그 미만이 된다. 한 구체예에 따르면, 처리되는 젖을 분비하는 과정에서 SCC가 감소된다. 특정 적절한 구체예에 따르면, SCC는 처리된 후에 부여되는 건조 기간에 연속하는 젖을 분비하는 사이클 동안에 감소된다. 유선 감염 또는 우유 생산의 갑작스런 중단으로 동물은 고통을 받고, 스트레스를 받는다. 이와 같은 스트레스는 동물의 생산성을 감소시키고, 가축 동물의 행복을 개선시키는 방법을 위한 강력한 생산 시스템에서의 동물의 일반 조건에 인지도도 증가시킨다. 놀라운 것은 본 발명은 유선의 감염 또는 우유 생산의 갑작스런 중단과 관계한 고통을 감소 또는 예방하는 것이 가능하다는 것이다. 다른 측면에 따르면, 본 발명은 젖을 분비하는 동물에서 우유 생산의 갑작스런 중단 또는 유선 감염과 연관된 고통을 줄이는 방법을 제공하는데, 이는 카제인으로부터 유도된 적어도 한가지 펩티드의 효과량을 젖을 분비하는 동물에 투여하여 동물의 행복을 개선시키는 것으로 구성된다. 특정 구체예에 따르면 젖을 분비하는 동물의 행복 개선은 동물의 하루의 걸음 수의 감소 및 누워있는 시간의 연장으로 측정한다. 한 구체예에서 카제인으로부터 유도된 적어도 한가지 펩티드를 감염된 유선에 투여한다. 한 구체예에서, 펩티드는 감염안된 유선에도 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 카제인으로부터 유도된 포스포펩티드인 펩티드를 이용하는 것이다. 한 구체예에 따르면, 포스포펩티드는 아미노산 서열 Ser(p)-Ser(p)-Ser(p)-Glu-Glu (SEQ ID NO:1) 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체로 구성된다. 다른 구체예에서, 포스포펩티드는 β-카제인, αSl -카제인,αS2-카제인에서 선택된다. 현재 적절한 구체예에 따르면, 본 발명의 방법에 이용된 포스포펩티드는 SEQ ID NO:2 내지 SEQ ID NO:5의 아미노산 서열, 이의 유사체, 유도체 또는 이의 단편으로 구성된다. 적절한 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 SEQ ID NO:2 내지 SEQ ID NO: 5 의 아미노산 서열, 이의 유사체, 유도체 또는 이의 단편에서 선택된 아미노산 서열로 구성된다. 적절한 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드를 도관을 통하여 투여하는 것으로 구서오딘다. 특정 구체예에 따르면, 이 방법은 젖을 분비하는 동물의 유선의 젖꼭지로 투여한다. 젖꼭지로 투여는 주사 또는 관주를 통하여 할 수 있다. 최소한 한 개 펩티드를 한 개 또는 그이상의 유선으로 투여할 수 있는데, 젖을 분비하는 동물의 모든 유선으로 동시 투여도 포함된다. 추가 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 항생제, 살균제, 스테로이드 및 비-스테로이드 치료, 면역조절 및 백신에서 선택된 항-미생물 요법과 복합 투여되는 것으로 구성된다. 한 구체예에 따르면, 젖을 분비하는 과정 사이에 건조 기간을 줄이는 방법은 우유 생산을 중지하는 시기에 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드를 투여하는 것으로 구성된다. 1회 투여 및 다중 투여를 고려할 수 있다. 일반적으로 펩티드는 1회 또는 그이상 투여, 적절하게는 약 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간의 간격을 두고 1 내지 3회 투여한다. 가장 적절한 구체예에 따르면, 펩티드를 1회만 투여한다. 추가 구체예에 따르면, 예상 분만 전 약 60일경에 우유 생산이 중단되고, 적절하게는 약 40일전, 가장 적절하게는 약 20일 내지 30일 전에 중단된다. 다른 구체예에 따르면, 분만후 우유 생산량을 증가시키는 방법 및 연속하여 젖을 분비하는 시기에 우유 생산량을 증가시키는 방법은 우유 생산 중단 시에, 일반적으로 분만 예상 시기 약 60일전, 적절하게는 약 40일전, 가장 적절하게는 약 20일 내지 30일 전에 카제인으로부터 유도된 최소 한 가지 펩티드를 투여하는 것으로 구성된다. 적어도 한 가지 펩티드의 투여 단계 약량 및 반복은 분만 후에 우유 생산량을 증가시키기 위해 선택할 수 있다. 구체예에서, 펩티드는 최소 한 유선에 1내지 그 이상, 적절하게는 약 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간의 간격을 두고 1 내지 3회 투여한다. 가장 적절한 구체예에서, 최소한 한 가지 펩티드를 1회 투여한다. 적절한 구체예에서, 젖통의 4개 젖에 모두 투여한다. 특정 구체예에서, 우유 생산량의 평균 증가는 약 3%, 적절하게는 약 6%, 좀더 적절하게는 약 9%, 가장 적절하게는 약 10% 내지 약 25%이다. 다른 구체예에서, 우유 위생의 개선은 예상 분만전 약 60일이 되는 건조 기간 시작시에 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드를 투여하여 얻을 수 있다. 젖을 분비하는 시기와 이어지는 건조 기간에 우유 위생을 개선시키고 SCC를 감소시키기 위해 유선으로 투여 약량 및 투여 단계의 반복을 선택한다. 구체예에 따르면, 최소 한 가지 펩티드를 1회만 투여한다. 추가 구체예에서, 유선 감염 또는 갑작스런 우유 생산 중지와 연관된 통증을 예방하는 방법은 카제인으로부터 유도된 펩티드를 1회 투여하는 것으로 구성된다. 본 발명에서 설명하는 신규한 방법을 조사하는 과정에서, 발명자들은 카제인으로부터 유도된 펩티드로 구성된 개선된 조성물의 필요를 인지하였다. 카제인의 효소적 가수분해 산물인 카제인으로부터 유도된 펩티드는 이들의 영양학적 가치에 대해 공지되어 있고, 이를 임상 영양분, 유아 음식 및 음료 및 음식에 단백질 풍부한 음식으로 이용한다. 카제인 가수분해물질은 또한 약학적 용도도 가진다. 이와 같은 준비물은 통상적으로 적절한 비이클, 예를 들면, 멸균수로 사용 직전에 재구성시킬 수 있는 건 분말로 시판된다. 수용된 용액은 오염되기 쉬운데, 그 이유는 영양가치가 높기 때문이며, 이의 탁도는 오염을 바로 확인하는데 방해된다. 또한, 탁한 조제물은 침전물이 생기기 쉽다. 예상외로, 본 발명의 발명자들은 0.1 미크론 내지 0.5미크론, 적절하게는 0.25 미크론의 필터를 통하여 흐린 카제인 조제물을 여과시키면, 탁한 원인이 되는 카제인 미셀이 실질적으로 제거된다는 것을 발견하였다. 또한, 여과후에, 조성물은 약 1,000 Dalton 내지 약 5,000 Dalton의 펩티드로 구성된다. 이와 같은 크기 분포는 카제인 유도된 펩티드, 특히 포스포펩티드로 구성되며, 이 여과 과정은 분자량이 약 1,000 Dalton 내지 약 5,000 Dalton의 균질한 카제인으로부터 유도된 펩티드로 구성된 조성물을 제공하는 것이다. 다른 측면에서 본 발명은 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드의 치료 효과량으로 구성된 약학 조성물을 제공하는데, 이때 조성물은 맑고, 멸균 용액으로 바로 이용할 수 있으며, 실질적으로 미셀이 없는 pH 6.0이상의 형태이다. 한 구체예에서, 조성물은 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 포스포펩티드의 치료요법적으로 효과량으로 구성된다. 추가 구체예에서 약 1,000 Dalton 내지 약 5,000 Dalton, 바람직하게는 약 2,500달톤의 펩티드이다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 여과를 통하여 수득할 수 있지만, 한외여과, 투석 및 이와 유사한 방법으로 5,000달톤 이상의 펩티드 또는 약 0.25 μm 이상의 물질을 제거하기 위해 당분야에 공지된 임의 방법을 통하여 수득할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 한 구체예에서, 카제인으로부터 유도된 포스포펩티드는 아미노산 서열Ser(p)-Ser(p)-Ser(p)-Glu-Glu (SEQ ID NO:1) 및 이의 유사체 또는 이의 유도체로 1,000-5000 Daltons의 분자량을 가진다. 추가 구체예에 따르면, 약학 조성물은 β-카제인으로부터 유도된 포스포펩티드, αSl -카제인으로부터 유도된 포스포펩티드, αS2-카제인으로부터 유도된 포스포펩티드 또는 이의 복합물에서 선택된 포스포펩티드의 치료요법적으로 효과량이 포함된다. 현재 적절한 구체예에 따르면, β-카제인으로부터 유도된 포스포펩티드는 SEQ ID NO:2의 아미노산 서열로 구성되거나 또는 이의 유사체, 유도체 또는 이의 단편으로 구성된다. 적절한 구체예에 따르면, αSl -카제인으로부터 유도된 포스포펩티드는 SEQ ID NO:3의 아미노산 서열로 구성되거나 또는 이의 유사체, 유도체 또는 이의 단편으로 구성된다. 적절한 구체예에 따르면, αS2-카제인으로부터 유도된 포스포펩티드는 SEQ ID NO:4의 아미노산 서열로 구성되거나 SEQ ID NO:5로 구성된 아미노산 서열, 이의 유사체, 유도체 또는 이의 단편으로 구성된다. 추가 구체예에 따르면, 약학 조성물은 상기에서 설명하는 것과 같은 카제인으로부터 유도된 다수의 펩티드로 구성된다. 한 구체예에 따르면, 약학 조성물은 SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 의 아미노산 서열 또는 이의 유사체, 유도체 또는 이의 단편으로 분자량이 약 1,000 내지 약 5,000 Dalton을 가지는 펩티드의 치료요법적 효과량을 필수성분으로 구성된다. 카제인으로부터 유도된 펩티드는 카제인의 가수분해를 통하여 수득하거나 또는 합성 펩티드로 얻을 수 있다. 합성 펩티드는 여기에서 설명하는 방법 또는 당업자에 공지된 방법으로 만들 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물의 단백질 함량은 약 10 ng/ml 내지 약 15 mg/ml이다. 이 양은 용액이 맑으면서 치료요법적으로 사용할 때 효과가 있는 양이다. 한 구체예에 따르면, 조성물의 탁도는 6 Nephelometric Turbidity Units (NTU)미만이다. 다른 구체예에 따르면, 조성물의 pH는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 본 발명의 조성물내에 포스포펩티드는 광범위한 온도 범위내에서 매우 안정적이다. 한 구체예에 따르면, 포스포펩티드는 가열에 저항성이 있어, 펩티드로 구성된 조성물을 10-15분간 50℃ 내지 70℃로 가열하였을 때 활성이 손상되지 않았다. 다른 구체예에 따르면, 포스포펩티드는 냉동에도 저항성이 있어, -20℃에서 최소 6개월, 적절하게는 최소 12개월 저장할 수 있다. 다른 측면에 따르면, 본 발명은 동결건조된 분말 형태로 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드의 치료효과량으로 구성된 약학 조성물을 제공하는데, 이때 분말은 사용전에 액체로 만들어 맑은 용액, 실질적으로 미셀이 없고, pH도 6.0인 용액으로 만들 수 있다. 본 발명의 카제인으로부터 유도된 펩티드, 특히 카제인으로부터 유도된 포스포펩티드로 구성된 신규한 약학 조성물은 맑은 용액 형태로 상기에서 설명한 가축 관리에 사용할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또는 이와 같은 약학 조성물은 배경기술에서 설명한 것과 같은 펩티드의 용도 및 당분야에 공지된 용도에 이용할 수 있을 것이다. 추가적인 측면에서 본 발명은 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드의 치료효과량으로 구성되며, 조성물은 사용전에 맑은 용액, 실질적으로 미셀이 없고, pH도 6.0인 맑은 멸균 용액으로 만들어, 젖을 분비하는 동물의 유선을 치료할 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 조성물은 카제인으로부터 유도된 포스포펩티드 효과량으로 구성된다. 추가 구체예에 따르면, 조성물내에 포스포펩티드는 분자량이 약 1,000 내지 약 5,000달톤의 평균 분자량을 가진다. 특정 구체예에서, 평균 분자량은 약 2,500달톤이다. 본 발명의 신규한 약학 조성물은 임의 젖을 분비하는 동물, 사람; 우유 및 고기 생산을 위해 기르는 소, 염소, 양, 버팔로를 포함하는 가축; 낙타, 라마, 말, 돼지를 포함하는 다른 가축; 및 개와 고양이와 같은 애완동물의 유선 치료에 놀라운 효과를 가진다. 특정 구체예에서, 치료는 우유 생산의 일시적 중단 유도, 우유 생산 또는 퇴화의 중단을 유도, 우유 생산 또는 퇴화의 영구적 중단을 유도하는 것에서 선택된다. 유익하게는 본 발명의 약학 조성물은 다음의 젖을 분비하는 시기에 유전 조직의 재구성에 부정적인 영향을 주지 않으면서 3일 이내에 퇴화를 유도한다. 또한, 퇴화는 젖을 분비하는 정점을 포함하는 젖을 분비하는 임의 단계에서도 유도될 수 있다. 다른 측면에 따르면, 본 발명의 신규한 약학 조성물은 미생물 감염 예방 및 치료와 미생물 감염을 역전시키는데 유용하다. 조성물은 그램 양성 및 그램 음성 세균, 곰팡이, 미코플라즈마 및 바이러스를 포함하나 이에 국한시키지 않는 광범위한 병인균에 의한 감염을 치료하는데 효과적이다. 한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 유선염의 원인이 되는 미생물 감염 치료에 효과적이다. 따라서, 본 발명에서 제공하는 약학 조성물은 유선 감염을 포함하는 감염 치료, 항생제 저항성 감염 문제와 유선염의 경우에 우유에 존재하는 항생제 잔유물의 문제를 모두 경감시키기 위한 항생제 의존성을 감소시킨다. 또는, 본 발명의 약학 조성물은 추가 항균 요법과 복합하여 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 항생제, 살균제, 스테로이드 및 비-스테로이드 치료, 면역조절 및 백신에서 선택된 항-미생물 요법과 복합 투여되는 것으로 구성된다. 복합 요법은 상기 물질의 요구 약량을 감소시키고, 이의 치료 효과를 강화시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 약학 조성물을 백신과 복합하여 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 약학 조성물을 면역조절물질과 복합 투여할 수 있다. 젖을 분비하는 동안 유선염을 치료하는데 효과가 있는 것에 추가적으로 본 발명의 신규한 약학 조성물은 건조 기간을 유도하기 위해 동시 투여되었을 때 젖을 분비하는 시기에서 그 다음 시기로 유선염 감염저항성의 영속성 문제를 성공적으로 해결한다. 본 발명의 신규한 약학 조성물은 장관외 투여용으로 일반적으로 조제된다. 한 구체예에서, 약학 조성물은 주입 또는 주사를 통하여 도관내 주사용으로 조제된다. 현재 적절한 구체예에서, 약학 조성물은 젖을 분비하는 동물의 유선 젖통을 통하여 유선 저장소로 주사하도록 조제된다. 약학 조성물은 겔, 연고, 크림, 에멸젼 또는 지연 방출제(경피 패취 포함)와 같은 형태로 유방 또는 젖꼭지에 국소 사용하도록 조제할 수도 있다. 또는, 본 발명의 약학 조성물은 전신 경구 투여용으로 조제될 수 있다. 추가 측면에 따르면, 본 발명은 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드의 효과량으로 구성된 약학 조성물을 제공하는데, 실질적으로 미셀이 없으며, pH 6.0이상이고, 멸균 용액으로 바로 사용할 수 있는 맑은 용액 형태로 치과용 및 치료목적을 포함하는 이에 한정되지 않은 용도에 사용된다. 이들 공지의 용도는 U.S. Patent Nos. 5,227,154; 5,834,427 and 6,652,875; European Patent Application No. EP1375513; International PCT Applications WO01/13739 and WO 2005/081628; U.S. Patent Applications Publication Nos. 20020147144, 20040167073에서 설명한다. 다른 측면에 따르면, 본 발명은 젖을 분비하는 동물의 유선을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 젖을 분비하는 동물에 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드의 효과량으로 구성된 약학 조성물을 제공하는데, 이때 조성물은 실질적으로 미셀이 없으며, pH 6.0이상이고, 멸균 용액으로 바로 사용할 수 있으며, 치료 용도는 우유 생산의 일시적인 중단, 우유 생산의 영구적인 중단 및 퇴화를 유도하는 것들에서 선택된다. 추가 측면에서 본 발명은 미생물 감염을 치료 및 저해하는 방법을 제공한다. 구체예에 따르면, 감염은 유선염으로, 준임상적 뿐만 아니라 임상적 유선염을 포함하고, 조성물은 젖을 분비하는 동물의 감염된 유선으로 투여한다. 한 구체예에서, 조성물은 우유를 생산하는 동안 유선염을 치료하기 위해 젖을 분비하는 기간 동안에 투여된다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 젖을 분비하는 사이클 종료 또는 건조 기간에 투여된다. 건조 기간 시작시에 그리고 건조 기간 동안에 감염된 유선에투여하면 기존의 유선염을 치료하고 감염안된 유선에 투여하면 예방 치료가 된다. 젖을 분비하는 동물의 모든 유선으로부터 동시에 젖을 짜는 것을 중단하면 원하지 않는 염증 반응이 일어난다. 놀라운 것은 본 발명은 젖을 분비하는 동물의 모든 유선에 동시에 약학 조성물을 투여해도 임의 부작용이 수반되지 않는다는 것을 보여준다. 따라서, 개별 동물의 원하는 수의 유선에 유선염을 치료하고, 우유 생산 중단을 유도하거나 퇴화를 유도하는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 투여는 소의 젖통중 한 개의 젖에서부터 4개 젖 모두에 투여하는 것이 포함된다. 본 발명의 약학 조성물의 섭생은 원하는 결과 및 치료 대상 동물에 따라 달라진다. 단일 투여 뿐만 아니라 다중 투여도 고려할 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 유선염을 치료하기 위해, 펩티드는 최소 한 유선에 1내지 그 이상, 적절하게는 약 6시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간의 간격을 두고 1 내지 3회 투여한다. 다른 구체예에 따르면, 우유 생산 중단과 퇴화를 유도하기 위해 펩티드를 단일 투여한다. 단일 투여는 치료 적응성을 증가시키기 때문에 매우 바람직하다. 추가 측면에서 본 발명은 개체에 면역 반응을 조절하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 젖을 분비하는 동물에 카제인으로부터 유도된 최소 한가지 펩티드의 효과량으로 구성된 약학 조성물을 제공하는데, 이때 조성물은 실질적으로 미셀이 없으며, pH 6.0이상이고, 멸균된 맑은 용액으로 바로 사용할 수 있다. 한 구체예에 따르면, 면역 반응 조절은 고유 면역 반응을 촉진 및 강화시키는 것으로 구성된다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 설명 및 도면으로부터 명백하게 이해할 것이다.