결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1Ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1Ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염 document_id A220623054935

모세혈관은 거의 모든 인체의 조직에 닿아서 조직으로부터 노폐물을 제거할 뿐만 아니라 조직에 산소와 영양분을 공급한다. 전형적인 조건하에서, 모세혈관 내부의 내피 세포는 분열하지 않으므로, 모세혈관은 성인기에 그 수 또는 크기가 증가한다. 그러나, 특정한 정상 조건하에서는, 예컨대 조직이 손상된 경우 또는 월경 주기의 특정 부분 동안에는, 모세혈관이 빠르게 증식하기 시작한다. 이와 같이 기존의 혈관으로부터 새로운 모세혈관이 형성되는 과정은 혈관신생(angiogenesis) 또는 신혈관신생(neovascularization)으로 알려져 있다. 이에 관해서는, 문헌 [Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996)]을 참조할 수 있다. 외상 치유중의 혈관신생은 성인기 동안의 병태생리학적 신혈관신생의 일례이다. 외상이 치유되는 동안에, 추가의 모세혈관은 산소와 영양분을 공급하고, 육아 조직을 증식시키며 노폐물의 제거를 돕는다. 치유 과정이 끝난 후에, 모세혈관은 대개 퇴화한다. 이에 관해서는 문헌 [Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999)]를 참조할 수 있다. 또한, 혈관신생은 암 세포의 성장에 있어서도 중요한 역할을 한다. 일단 암세포 덩어리가 특정한 크기, 대략 직경 1 내지 2 mm 크기가 되면, 확산만으로는 암 세포에 충분한 산소와 영양분을 공급하기가 충분하지 않기 때문에 종양을 더 크게 자라게 하기 위해서 암 세포는 혈액 공급을 증진시켜야 한다. 따라서, 혈관신생을 억제하면 암 세포의 성장을 중지시킬 수 있을 것으로 예측된다. 수용체 티로신 키나제(Receptor tyrosine kinase, RTK)는 발생학적 세포 성장 및 분화, 성인 조직의 리모델링 및 재생을 조절하는 막간(transmembrane) 폴리펩티드이다. 이에 관해서는 문헌 [Mustonen, T. et al, J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994)]를 참조할 수 있다. 성장 인자 또는 시토킨으로서 알려진 폴리펩티드 리간드는 RTK를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 신호전달 RTK는 리간드 결합, 및 수용체의 이합체화를 초래하는 수용체 외부 도메인의 형태 전이를 수반한다. 이에 관해서는 문헌 [Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al, Cell 61, 203-212 (1990)]을 참조할 수 있다. 리간드가 RTK에 결합하면 특정한 티로신 잔기에서 수용체 트랜스포스포릴화를 일으키고, 이어서 세포질 기질의 포스포릴화를 위한 촉매 도메인(domain)을 활성화시킨다. 동문헌 참조. FLT-3은 대부분의 환자에 있어서 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML) 세포상에서 발현되는 PDGF 수용체 부류에 속하는 수용체 티로신 키나제이며, 야생형으로 존재하거나, 또는 구조적으로 활성인 키나제 기능을 초래하는 활성 돌연변이를 가질 수 있다. 내부 직렬 반복(internal tandem repeat, ITD) 돌연변이는 AML 환자의 약 25％에서 발현되며 AML 환자에서 나쁜 예후와 관련이 있다. 이에 관해서는 문헌 [Levis, M. et al, Blood 99, 11; 2002]를 참조할 수 있다. c-Kit는 PDGF 수용체 부류에 속하는 또 다른 수용체 티로신 키나제이며, 일반적으로 조혈모세포, 비만 세포 및 생식 세포에서 발현된다. C-kit 발현은 비만 세포 백혈병, 생식 세포 종양, 소세포 폐암, 위장관계 간질성 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 급성 골수성 백혈병(AML), 신경모세포종, 흑색종, 난소암, 유방암을 비롯한 여러 가지 암에 연루되어 있다. 이에 관해서는 문헌 [Heinrich, M. C. et al, J. Clin. One. 20, 6 1692-1703, 2002 (review article); Smolich, B. D. et al, Blood, 97, 5; 1413-1421]을 참조할 수 있다. c-ABL은 원래는 아벨슨 쥐 백혈병 바이러스(Abelson murine leukemia virus)의 게놈으로부터 생성되는 종양유전자(oncogene) 생성물로서 확인된 티로신 키나제이다. 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML)의 약 90％, 급성 림프성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)의 20-30％ 및 급성 골수아구세포성 백혈병(acute myeloblastic leukemia, AML)의 약 1％가 염색체 9번과 22번 사이에서 상호전좌(reciprocal translocation)를 보인다. 이와 같은 전좌는 "필라델피아" 염색체를 유발하고 키메라 BCR/ABL 전사체 발현의 원인이 된다. FGFR3은 다양한 암과 관련된 티로신 키나제이다. 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3)은 부류 IV 수용체 티로신 키나제이다. FGFR3은 다발성 골수종 환자의 약 15-20％에서 t(4,14) 전좌(translocation)에 기인하여 조절되지 않게 된다. 이와 같은 전좌로 말미암아, 예를 들면 뼈의 미세 환경에서 FGF1에 응답할 수 있는 기능성 FGFR3의 발현이 유발된다. 일부의 경우에는, FGFR3 리간드를 독립적으로 만드는 활성 돌연변이가 동정되었다. 이러한 활성 FGFR3 돌연변이는 Ras형 종양 진행을 일으키는 것으로 밝혀졌으며 유사한 신호전달 경로가 사용된다는 증거도 존재한다 (Chesi, et al, Blood 2001 97 729-736). CSF-1(콜로니 자극 인자-1) 및 이의 수용체 대식세포 CSFR-1(Fms)는 태반 발생뿐만 아니라 대식세포 증식 및 분화에도 필요하다. 이는 임신 및 수유 기간중에 유선에서 발현된다. CSFR1의 비정상적인 발현은 유방암 환자에서 진행 상태 및 나쁜 예후와 관련이 있다. C-Met는 HGF(간세포 성장 인자)와 결합하는 수용체 티로신 키나제이다. C-Met는 종양 형성, 종양 진행 및 결장암, 다발성 골수종 및 소세포 및 비세포 폐암 및 신장 세포암을 비롯한 여러가지 종양에 연루되어 있다. C-Met는 많은 암에 있어서 변이되고, 증식되고, 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RTK의 두 가지 아류는 혈관 내피에 특이적이다. 이러한 아류에는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 아류 및 Tie 수용체 아류가 포함된다. 부류 V RTK에는 VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3이 포함된다. 이에 관해서는 문헌 [Shibuya, M. et al, Oncogene 5, 519- 525 (1990); Terman, B. et al, Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al, Cancer Res. 52, 746-748 (1992)]를 참조할 수 있다. VEGF 아류에 속하는 구성원들은 혈관 투과성 및 내피 세포 증식을 유발할 수 있는 것으로 문헌에 기재되어 있으며, 나아가 혈관신생 및 혈관형성의 주요 유발 인자로서 동정된 바 있다. 이에 관해서는 문헌 [Ferrara, N. et al, Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997)]을 참조할 수 있다. VEGF는 VEGFR-1 및 VEGFR-2를 비롯한 RTK에 특이적으로 결합하는 것으로 알려져 있다. 이에 관해서는 문헌 [DeVries, C. et al, Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993)]을 참조할 수 있다. VEGF는 내피 세포의 이동과 증식을 촉진하여 시험관내 및 생체내에서 혈관신생을 유발한다. 이에 관해서는 문헌 [Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al, Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al, Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al, EMBO J 8, 3801-3806 (1989)]을 참조할 수 있다. 혈관신생이 암의 성장에 있어서 매우 중요하고 VEGF 및 VEGF-RTK에 의해서 조절되는 것으로 알려져 있기 때문에, VEGF-RTK의 길항물질인 치료제를 개발하여 혈관신생을 억제하거나 지연시키고, 바람직하게는 종양 증식을 방해 또는 중지시키고자 상당한 노력이 이루어지고 있다. 부류 III RTK는 5개의 면역글로불린 유사 도메인으로 이루어진 세포외 영역 및 분리된 티로신 기나제 도메인을 특징으로 한다. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 의해서 억제되는 부류 III RTK의 몇 가지 예로는 KIT, FMS, FLT3, PDGFRα 및 PDGFRβ를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 부류 IV RTK는 세포외 영역에 3개의 면역글로불린 유사 도메인을 함유한다. 예를 들면, FGFR은 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 부류 IV RTK이다. 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 부류 V RTK의 예로서는, VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 다양한 RTK를 억제한 결과, 다른 리간드에 의해 자극되는 세포 기능, 예를 들면 하류 신호전달 분자의 활성화, 세포 증식 및 생존이 방지된다. 특이적인 RTK의 억제제로서 작용하는 물질은 그 물질의 항혈관신생 작용 이외에도 종양뿐만 아니라 파종성 질병 및 백혈병을 치료하는데 유용하다. 즉, WO 01/60814호에 개시된 것과 같은 다양한 RTK와 PTK에서 광범위한 활성을 갖는 화합물들은 항종양제일 뿐만 아니라 항혈관신생제이다. 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 즉, 악성 B세포의 질병은 골수(BM) 및 골용해 병변에 클론성 플라즈마 세포가 축적됨을 특징으로 한다. 자가줄기세포이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 및 환자관리의 진보는 질병 및 장기 생존에 현저한 영향을 미치고 있다. 이에 관해서는 문헌 [Attal, M. et al, N. Engl. J. Med., 1996; 335:91-97; Barlogie, B. et al, Blood, 1997; 89:789-793]을 참조할 수 있다. 그러나, 환자들은 변함없이 병이 재발하기에, MM은 전 인류의 치명적인 질병으로 남아있다. MM에서 불규칙하지 않은 염색체 전좌를 동정한 결과, 강력한 예측 수단을 개발하여 새로운 분자 표적을 동정하기에 이르렀다. MM에 걸린 환자들의 거의 절반이 5개의 재발성 면역글로불린 중쇄(IgH) 전좌, 즉, 11q13(사이클린 D1), 6p21(사이클린 D3), 4p16(FGFR3 및 MMSET), 16q23(c-maf) 및 20q11(mabB)중 하나에 의해서 조절되지 않은 추정상의 종양 유전자를 과발현한다. 이에 관해서는 문헌 [Kuehl, W. M. et al, Nat Rev Cancer, 2002; 2:175-187; Avet-Loiseau, H. et al, Blood, 2002; 99:2185-2191]을 참조할 수 있다. 이러한 전좌들은 MM의 진행에 있어서 초기 및 임의로는 발생기를 나타내는 것으로 보인다. 더욱 최근에는, 이와 같은 특이적인 IgH 전좌가 예후의 중요성을 부여한다는 사실이 분명해지게 되었다. 특히, 환자의 약 20％에서 일어나는 (4;14) 전좌는 MM에 대해 특히 나쁜 예후를 제공하는 것으로 나타났으며, ASCT에 대한 치료 이득은 분명하지 않다. 이에 관해서는 문헌 [Fonseca, R. et al, Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J. J. et ah, Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. et al, Blood, 2002; 100:1579-1583; Chang, H. et al., Br. J. Haematol, 2004; 125:64-68]을 참조할 수 있다. 이러한 환자들에게는 새로운 치료법이 필요함이 분명하다. 상기 t(4;14) 전좌는 2가지 잠재적인 종양 유전자, 즉 der(4)상의 MMSET 및 der(14)상의 FGFR3을 조절하지 않는 것으로 보인다. 이에 관해서는 문헌 [Chesi, M. et al, Nat. Genet., 1997; 16:260-265; Chesi, M. et al, Blood, 1998; 92:3025-3034]를 참조할 수 있다. 이러한 유전자들중 어느 하나 또는 둘다의 조절 해제가 MM의 병리학에 중요한지 여부는 알려져 있지 않지만, 몇가지 증거가 종양 개시 및 진행에 있어서 FGFR3의 역할을 지지하고 있다. 일종의 RTK인 WT FGFR3의 활성화는 골수종 세포의 증식과 생존을 촉진하며, 마우스 조혈 모델에서 형질전환이 약하다. 이에 관해서는 문헌 [Plowright, E. E. et al, Blood, 2000; 95:992- 998; Chesi, M. et al, Blood, 2001; 97:729-736; Pollett, J. B. et al, Blood, 2002; 100:3819-3821]을 참조할 수 있다. 일부 MM의 경우에 FGFR3의 활성 돌연변이의 차후 획득은 말기 골수종의 진행과 관련이 있으며, 몇가지 실험 모델에서 형질전환이 강하다. 이에 관해서는 문헌[Chesi, M. et al, Blood, 2001; 97:729-736; Li, Z. et al, Blood, 2001; 97:2413-2419]을 참조할 수 있다. 시험관내 연구를 통해, 종래의 화학요법에 대한 열등한 반응 및 t(4;14) MM 환자의 단축된 평균 생존기간을 입증하는 임상 데이터에 의해서 지지되는 관찰 결과로서, FGFR3이 항암제내성을 부여할 수 있는 것으로 제안되었다. 이에 관해서는 문헌 [ Fonseca, R. et al, Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J. J. et al, Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau, P. et al, Blood, 2002; 100:1579-1583; Chang, H. et al, Br. J. Haematol, 2004; 125:64-68]을 참조할 수 있다. 이러한 발견들은 FGFR3의 정규장소외 (ectopic) 발현이 골수종 종양 형성에 있어서 특이적이지는 않지만 의미있는 역할을 할 수 있다는 사실을 시사하므로, 상기 RTK는 분자 기준 요법에 대한 표적이 된다. t(4;14) MM 세포주에서 FGFR3의 억제는 세포독성 반응을 유발하며, 이는 상기 세포들이 말기 환자들로부터 유도된 이들 세포의 유전자 변화가 복잡함에도 불구하고 FGFR3 신호전달에 의존한 상태로 유지됨을 입증한다. 이에 관해서는 문헌 [Trudel, S. et al, Blood, 2004; 103:3521-3528; Paterson, J. L. et al, Br. J. Haematol, 2004; 124:595-603; Grand ,E. K. et al, Leukemia, 2004; 18:962-966]을 참조할 수 있다. 이러한 관찰 결과는 임상적으로 성공한 것으로 보고된 일정한 범위의 인간의 악성 종양에서의 수용체 티로신 불활성화라는 결과와 양립하며, 이와 같이 예후가 나쁜 환자들을 치료하기 위한 FGFR3 억제제의 임상 개발에도 고무적인 것이다. 이에 관해서는 문헌 [Druker, B. J. et al., N. Engl. J. Med., 2001; 344:1031-1037; Demetri, G. D. et al, N. Engl. J. Med., 2002; 347:472-480; Slamon, D. J. et al., N. Engl. J. Med. 2001; 344:783-792; Smith, B. D. et al., Blood, 2004; 103:3669- 3676]을 참조할 수 있다. 구체적으로, 특정한 퀴놀린 화합물들이 단백질 키나제 억제제로서 유용한 것으로 밝혀진 바 있다. 퀴놀린 억제제의 일례로서 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 및 이의 호변이성질체와 염을 들 수 있는데, 상기 화합물의 구조는 하기 화학식 I로 표시된다. 상기 화합물 및 이의 염, 예컨대 모노락트산염의 용도 및 제법이 본 명세서에 참고 인용한 미국 특허 출원 일련번호 제 10/982,757호, 10/982,543호, 10/706,328호 및 10/644,055호에 개시되어 있다. 관련 화합물들은 역시 본 명세서에 참고 인용한 미국 특허 제 6,605,617호, 6,774,237호, 및 6,800,760호에 개시된 화합물이다. 특정 약물의 결정형이 그 약물의 제조 용이성, 흡습성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제제화 용이성, GIT 체액중의 용해 속도 및 생체내 이용률의 중요한 결정인자라는 사실이 잘 알려져 있다. 결정형은 동일한 조성의 물질이 상이한 격자 열로 결정화하는 경우에 발생하며, 특정한 결정형에 대하여 특이적인 열역학적 성질과 안정성이 얻어진다. 또한, 결정형은 동일한 화합물의 다양한 수화물 또는 용매화물을 포함할 수도 있다. 어떤 형태가 바람직한가를 결정함에 있어서, 결정형들의 여러 가지 특성들을 비교하고 많은 물리적 특성 변수들에 준하여 바람직한 형태를 선택한다. 특정한 양상, 예컨대 제조 용이성, 안정성등이 중요한 것으로 여겨지는 몇가지 상황에서는 어느 한 형태가 전적으로 바람직할 수 있다. 다른 상황에서는, 보다 큰 용해 속도 및/또는 탁월한 생체 이용률때문에 다른 한 형태가 바람직할 수도 있다. 예를 들면, 우수한 생체 이용률 또는 우수한 안정성을 나타내는 개선된 약물 제제가 한결같이 요구되고 있기 때문에, 기존의 약물 분자의 새로운 또는 보다 순수한 다형(polymorphic) 형태(즉, 결정형)가 필요한 실정이다. 본 발명에 의한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라딘-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 락트산의 결정형은 이와 같은 요구 및 다른 요구에도 부합하는 것이다. 003c# 발명의 개요003e# 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 락트산염의 경구 투여용 고형 제제를 제공하며, 본 발명의 제제는 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을 포함한다: 003c#화학식 I003e# 일부의 실시양태에서, 상기 비수화물 결정형은 결정형 A(Form A)이다. 일부의 실시양태에서, 결정형 A는 화학식 I의 화합물을 물, 유기 용매 및 락트산을 포함하는 용액중에서 교반시킴으로써 제조되거나 얻을 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 알코올이다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올과 이소프로판올로 이루어진 군중에서 선택된다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액은 약 6.5％의 물을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 화학식 I의 락트산염은 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 고형 제제는 분말 형태이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 비수화물 결정형을 포함하는 분말 제제를 경구 투여하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 화합물의 락트산염의 분말 제제로 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 비수화물 결정형은 결정형 A이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 암 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염은 0.25 내지 30 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부의 실시양태에서, 상기 제제는 환약, 정제, 캡슐 또는 캡슐형 정제(caplet)의 형태로 제조되거나 얻을 수 있다. 일부의 실시양태에서, 상기 제제는 투여시에 고형으로 존재하는 제제이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정형 A(Form A)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 5.7°및 약 25.9°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 15.9°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 12.4°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 17.0°에 특성 피이크를 더 포함한다. 이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정형 A(Form A)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 5.7°, 약 11.3°, 약 12.4°, 약 15.3°, 약 15.9°, 약 17.0°, 약 19.1°, 약 19.7°, 약 20.5°, 약 20.9°, 약 22.8°, 약 23.4°, 약 23.7°, 약 24.7°, 약 25.0°, 약 25.9°, 약 26.9° 및 약 31.2°중에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 도 1에 도시한 바와 같은 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 약 213℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 도 2에 도시한 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 이외에도, 본 발명은 결정형 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 50 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 70 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 80 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 90 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 95 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 97 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 98 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 약 99 중량％ 이상이 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하고, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 95 중량％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하고, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 97 중량％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하고, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 98 중량％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 락트산염을 주성분으로 하고, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염 총 중량의 99 중량％ 이상은 상기 조성물에 결정형 A로서 존재한다. 나아가, 본 발명은 물, 유기 용매 및 락트산을 포함하는 용액중에서 상기 화학식 I의 화합물을 교반시키는 단계를 포함하는, 상기 결정형 A의 제조 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 알코올이다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올과 이소프로판올로 이루어진 군중에서 선택된다. 일부의 실시양태에서, 상기 용액은 약 6.5％의 물을 포함한다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법들중 어느 한 방법에 의해서 제조되는 결정형을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물을 제공한다. 본 발명에 의한 결정질 수화물의 몇가지 실시양태에서, 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다. 본 발명에 의한 결정질 수화물의 몇가지 실시양태에서, 상기 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다. 본 발명에 의한 결정질 수화물의 몇가지 실시양태에서, 상기 락트산은 모노락트산이다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물(결정형 B, Form B)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 17.6°, 약 19.3° 및 약 26.0°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 23.3°, 약 23.5° 및 약 28.2°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 11.9°, 약 15.3°, 약 16.1°및 약 18.5°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.2°및 약 12.9°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.2°, 약 11.3°, 약 11.6°, 약 11.9°, 약 12.9°, 약 15.3°, 약 15.6°, 약 16.1°, 약 17.6°, 약 18.5°, 약 19.3°, 약 22.3°, 약 23.3°,약 23.5°, 약 23.9°, 약 26.0°, 약 28.2°, 약 29.3°, 약 29.8°, 약 30.7°, 약 32.2°, 약 32.6°, 약 33.1° 및 약 34.3°중에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 6에 도시한 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 약 155℃에서 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 본 명세서에 설명한 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다. 일부의 실시양태에서, 상기 수화물을 1수화물 또는 6수화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다. 이외에도, 본 발명은 결정형 B를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 50 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 70 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 80 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 90 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 95 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 99 중량％ 이상이 결정형 B로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 이외에도, 본 발명은 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 물과 유기 용매를 포함하는 용액중에 결정형 A를 현탁시키는 단계를 포함하는, 결정형 B의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 용액중에 물은 약 5 내지 20 부피％의 양으로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 알코올, 케톤, 유기 니트릴 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 아세토니트릴중 1종 이상을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 결정형 B는 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 물과 유기 용매를 포함하는 용액중에 결정형 A를 현탁시킴으로써 제조되며, 이때 상기 용액중에 물은 약 5 내지 20 부피％의 양으로 존재한다. 이외에도, 본 발명은 결정질 수화물(결정형 C)을 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 3.2°내지 약 3.6°, 약 6.5°내지 약 7.1°, 및9.8°내지 약 10.6°에 특성 피이크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 13.3°내지 약 14.1°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 27.3°내지 약 27.5°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 17.6°내지 약 17.8°및 약 24.7°내지 약 24.9°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 3.2°내지 약 3.6°, 약 6.5°내지 약 7.1°, 약 9.8°내지 약 10.6°, 약 13.3°내지 약 14.1°, 약 17.6°내지 약 17.8°, 약 18.8°, 약 20.2°, 약 24.7°내지 약 24.9°, 약 27.3°내지 약 27.5°, 약 28.0°, 및 약 29.0°내지 약 29.3°에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 7에 도시한 바와 같거나 본 명세서에 설명한 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 약 150℃에서 현저한 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 실질적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 시차 주사 열량 분석 온도기록도를 갖는다. 또한, 본 발명은 결정형 C를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 50 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 70 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 80 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 90 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 95 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염 수화물중 약 99 중량％ 이상은 결정형 C로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 이외에도, 본 발명은 비정형(amorphous)의 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 50 내지 75％의 상대 습도와 접촉시키는 단계를 포함하는, 결정형 C의 제조 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 6 시간 이상의 시간 동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 결정형 C는 비정형의 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 50 내지 75％의 상대 습도와 접촉시킴으로써 제조된다. 또한, 본 발명은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물의 제조 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물에서 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물내의 락트산염은 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 결정형 C이다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 유기 니트릴을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 니트릴은 아세토니트릴이다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 5℃이다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조된다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조된다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 결정질 수화물에서 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 결정질 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 결정질 수화물내의 락트산염은 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 결정형 C는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액내로 유기 용매 증기를 확산시키는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 결정질 수화물내의 락트산염은 모노락트산염이다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물(결정형 D, Form D)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 4.0° 및 약 27.2°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 22.0°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 14.3°및 약 16.4°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 8.0°및 약 20.1°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 4.0°, 약 8.0°, 약 11.5°, 약 12.0°, 약 14.3°, 약 15.8°, 약 16.4°, 약 20.1°, 약 21.2°, 약 22.0°, 약 23.6°, 약 27.2°및 약 27.9°에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 약 73℃에서의 흡열, 약 145℃에서의 흡열, 약 160℃에서의 발열 및 약 189℃에서의 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 이외에도, 본 발명은 결정형 D를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 50 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 70 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 80 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 90 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 95 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 99 중량％ 이상은 결정형 D로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 또한, 본 발명은 비정형의 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 약 30％ 이하의 상대 습도를 갖는 비활성 대기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 결정형 D의 제조 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 온도는 약 120℃이다. 일부의 실시양태에서, 상기 접촉 단계는 약 5 시간 이상의 시간 동안 수행한다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물은 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 약 30％ 이하의 상대 습도를 갖는 비활성 대기와 접촉시키는 방법에 의해서 제조된다. 일부의 실시양태에서, 결정형 D는 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산 염을 약 80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 약 30％ 이하의 상대 습도를 갖는 비활성 대기와 접촉시키는 방법에 의해서 제조된다. 이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물(결정형 E)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어, 약 13.4°및 약 25.5°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 22.6°, 약 24.1°, 약 25.0°및 약 27.7°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 12.1°및 약 18.1°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 6.1°및 약 8.4°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 6.1°, 약 8.4°, 약 8.7°, 약 12.1°, 약 13.4°, 약 14.9°, 약 18.1°, 약 19.0°, 약 20.1°, 약 21.1°, 약 21.5°, 약 22.6°, 약 24.1°, 약 24.5°, 약 25.0°, 약 25.5°, 약 27.7°, 약 30.1°및 약 30.6°에서 선택된 3개 이상의 특성 피이크를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 약 76℃에서의 흡열, 및 약 128℃에서의 흡열을 나타내는 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정형은 실질적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 시차 주사 열량분석 온도기록도를 갖는다. 이외에도, 본 발명은 결정형 E를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 50 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 70 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 80 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 90 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 95 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 99 중량％ 이상은 결정형 E로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 또한, 본 발명은 결정형 A를 물에 현탁시키는 단계를 포함하는 결정형 E의 제조 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물은 결정형 A를 물에 현탁시키는 방법에 의해서 제조된다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 결정형 A를 물에 현탁시키는 방법에 의해서 제조된다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액에 결정형 E의 종결정(seed crystal)을 파종하는 단계를 포함하는 결정형 E의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물은, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액에 결정형 E의 종결정을 파종하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액에 결정형 E의 종결정을 파종하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 용액의 농도는 약 100 내지 약 200 mg/mL이다. 또한, 본 발명은 용매중에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염을 결정화시키는 단계를 포함하는 결정형 E의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 용매는 약 1 내지 약 10 부피％의 물과 약 90 내지 약 99 부피％의 유기 용매를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매는 약 4 부피％의 물을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 유기 용매는 THF 또는 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부의 실시양태에서, 결정형 B의 결정화는 비정형의 화학식 I의 화합물의 락트산염을 약 5℃의 온도에서 약 5일 이상의 시간동안 용매중에 현탁시킴으로써 촉진되며, 이때 상기 용매는 약 5 부피％의 물과 약 95 부피％의 아세토니트릴을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 용매에 첨가하는 단계를 포함하는 결정형 E의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 400 mg/mL이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 수용액:에틸 아세테이트:테트라히드로푸란의 비율은 부피비로 약 1:10:5이다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물은, 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 400 mg/mL이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 결정형 E는 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 400 mg/mL이고, 상기 용매는 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화하물의 락트산염의 결정질 수화물을 함유하는 경구 투여용 고형 조성물(즉, 제제)를 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물에서 수화물을 이루는 물 : 화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물중의 락트산염은 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 B이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 C이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 D이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 E이다. 일부의 실시양태에서, 상기 제제는 분말의 형태로 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 36 시간을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 1 주일을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 1 개월을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 6 개월을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 주위 조건하에서 약 1 년을 초과하는 기간동안 실질적으로 변하지 않은 상태를 유지한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물을 함유하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 고형 제제를 함유하는 투여 제형을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 투여 제형은 환약, 정제, 캡슐 또는 캡슐형 정제이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물 형태를 포함하는 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물에서 수화물 이루는 물:화학식 I의 화합물의 락트산염의 몰비는 약 1 또는 약 6이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물은 1수화물 또는 6수화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물중의 락트산염은 모노락트산염이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 B이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 C이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 D이다. 일부의 실시양태에서, 상기 결정질 수화물을 결정형 E이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 암 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 최대 허용 용량(maximum tolerated dose, MTD) 미만인 용량으로 치료한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용량은 화학식 I의 화합물의 락트산염 0.25 내지 30 mg/kg을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 제제는 투여 시점에서 고형으로 존재한다. 이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물의 준결정형(준결정형 H)을 제공하며, 상기 준결정형은 2θ로 나타내어, 약 3.5°및 약 26.4°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 16.7°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 20.6°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 6.9°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같다. 이외에도, 본 발명은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가하는 단계를 포함하는 준결정형 E의 제조방법을 제공하며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 350 mg/mL이고, 상기 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 수용액:아세토니트릴의 비율은 부피비로 약 1:10이다. 일부의 실시양태에서, 상기 첨가 단계에 의해 얻어지는 혼합물을 약 24 시간 이상의 기간동안 약 0℃ 내지 약 10℃에서 방치시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 첨가 단계에 의해 얻어지는 혼합물을 약 24 시간 이상의 기간동안 약 2℃에서 방치시킨다. 일부의 실시양태에서, 상기 준결정형 H는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 용매에 첨가하는 방법에 의해서 제조되며, 이때 상기 수용액의 농도는 약 100 내지 약 350 mg/mL이고, 상기 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 또한, 본 발명은 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 증발시키는 단계를 포함하는 준결정형 E의 제조방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 준결정형 H는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수용액을 증발시키는 방법에 의해서 제조된다. 준결정형 H의 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염은 모노락트산염이다. 또한, 본 발명은 준결정형 H를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 50 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 70 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 80 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 90 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 95 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물중의 화학식 I의 화합물의 락트산염의 수화물중 약 99 중량％ 이상은 준결정형 H로서 존재한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 수화물(결정형 I)를 제공하며, 상기 결정형은 2θ로 나타내어 약 2.3°및 약 11.9°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 9.8°및 약 15.7°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 8.1°및 약 21.5°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 락트산염은 모노락트산염이다. 또한, 본 발명은 결정형 I를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 물을 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 또한, 본 발명은 결정형 I를 함유하는 약학 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 암 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 다발성 골수종(MM), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 유방암, 결장암 또는 흑색종으로 진단된 환자이다. 일부의 실시양태에서, 상기 환자는 난치성 환자이다. 또한, 본 발명은 결정형 A를 약 50 부피％ 이상의 물을 함유하는 용매와 결합시키는 단계를 포함하는 결정형 I의 제조방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 결정형 I는 결정형 A를 약 50 부피％ 이상의 물을 함유하는 용매와 결합시키는 방법에 의해서 제조된다. 이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 용매화물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 1,4-디옥산 용매화물이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물을 제공하며, 상기 용매화물은 2θ로 나타내어 약 5.2°및 약 25.0°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 21.2°및 약 15.2°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.4°및 약 26.0°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물(hemisolvate)이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 1,4-디옥산 용매화물이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 상기 용매화물은 2θ로 나타내어 약 5.2°및 약 25.0°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 21.2°및 약 15.2°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.4°및 약 26.0°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 또한, 본 발명은 1,4-디옥산을 함유하는 용매로부터 상기 1,4-디옥산 용매화물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물의 제조 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 1,4-디옥산 용매화물은 1,4-디옥산을 함유하는 용매로부터 상기 1,4-디옥산 용매화물을 결정화시키는 방법에 의해서 제조된다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 모노락트산염이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 모노락트산염이다. 이외에도, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물을 제공하며, 이때 상기 용매화물은 2θ로 나타내어 약 5.4°및 약 24.7°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.3°및 약 21.5°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 15.2°및 약 27.3°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물을 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 상기 용매화물은 2θ로 나타내어 약 5.4°및 약 24.7°에 특성 피이크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 10.3°및 약 21.5°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X 선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타내어 약 15.2°및 약 27.3°에 특성 피이크를 더 포함한다. 일부의 실시양태에서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같다. 일부의 실시양태에서, 상기 용매화물은 반용매화물이다. 일부의 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함한다. 또한, 본 발명은 벤젠을 포함하는 용매로부터 상기 결정질 벤젠 용매화물을 결정화시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠용매화물의 제조 방법을 제공한다. 일부의 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물의 락트산염의 결정질 벤젠 용매화물은 벤젠을 포함하는 용매로부터 상기 결정질 벤젠 용매화물을 결정화시키는 방법에 의해서 제조된다. 이외에도, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 결정형 또는 그 제제를 치료에 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 결정형 또는 그 제제를 치료에 사용되는 약제를 제조하는데 사용하는 방법을 제공한다.