4- 또는 5-아미노살리실산의 유도체 document_id A220623055053

염증성 대장 질환(IBD)은 소장 및 결장에서 염증을 유발하는 질병의 일반명이다. 궤양성 대장염은 가장 일반적인 염증성 창자 질환이며 또 위장(GI)관, 특히 하부 GI관의 다양한 부분, 및/또는 결장에 영향을 준다. 두 번째 IBD는 크론 질병으로서 소장(회장) 및 대장(결장)에서 흔하다. 궤양성 대장염은 그의 증상이 다른 창자 질환 및 크론 질환과 유사하기 때문에 진단하기가 어려울 수 있다. 크론 질병은 창자 벽에 더 깊은 염증을 유발하기 때문에 궤양성 대장염과 구별된다. 또한 크론 질병은 입, 식도, 위, 십이지장, 대장, 충수 및 항문에서도 생길 수 있지만, 보통 소장에서 생긴다. 궤양성 대장염은 어떤 연령의 사람에서도 생길 수 있지만, 가장 흔하게는 15세 내지 30세 사이에서 시작되거나, 50 내지 70세 사이에는 흔하지 않다. 어린이와 청소년에게 때때로 이러한 질병이 발병한다. 궤양성 대장염은 남자 및 여자에게 똑같이 영향을 주며 일부 가계에 유전되어 나타나기도 한다. 궤양성 대장염에 걸린 사람의 약 5%에서 결장암이 발병한다. 암의 위험은 결장의 병발 지속시간 및 정도에 따라 증가한다. 예컨대, 하부 결장 및 직장만이 발병하는 경우, 암의 위험은 정상 비율의 32배 정도일 수 있다. 따라서, IBD 치료에 유용한 약은 결장암의 예방에 유용할 수 있다고 볼 수 있다. IBD의 발병기전은 유전 인자, 면역학적 인자 및 환경 유발인자 중의 다수인자의 상호작용을 포함할 것이다. 최근의 증거에 따르면 항원에 응답한 점막 면역 계의 병리학적 활성화는 IBD의 발병기전에서 주요 인자임을 나타낸다. 염증 과정에서 항원의 제시는 당단백질 펩티드 소분자인 사이토카인의 생성과 관련되는 것으로, 면역 및 염증 반응의 방향을 결정하는 상이한 세포 집단 사이를 소통하기 위한 신호를 제공한다. 프로-염증성 사이토카인은 인터루킨(IL)-1, IL-6, IL-8 및 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)를 포함한다. 대식세포는 사이토카인의 주요 공급원이며, 상피세포는 다수의 이들 펩티드 인자를 생성할 수 있다. T 헬퍼(Th) 세포는 또한 사이토카인의 주요 공급원이다. 세포 매개 면역 반응과 관련된 Th1 세포는 IL-2, 인터페론 감마(IFN-γ) 및 TNF-α를 생성한다. 염증의 조절에 관련되고 IBD의 발병기전에 특이적으로 연루된 주요 전사 인자 NFkB는 Th1 세포에 의해 생성된 사이토카인의 양을 조절한다(Neurath et al. (1996) Nature Med. 2: 998-1004) 참조). Th2 세포는 B 세포에 의한 항체 합성을 향상시키고 또 IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10을 생성한다. 케모카인도 또한 대장염의 발병기전에 관련되는 것으로 생각된다. 케모카인은 케모어트랙션(chemoattraction) 및 백혈구의 활성화를 통하여 염증 반응 및 면역에 참여하는 프로-염증성 단백질이다. 예컨대, RANTES는 단구, 림프구, 비만세포 및 호산구와 같은 염증성 세포의 보충 및 활성화를 증진하는 C-C 케모카인이다. RANTES는 대장염의 만성 상 동안 증가되는 것으로 최근 밝혀졌다(Ajuebor et al. (2001) J. Immunol. 166: 552-558 참조). 궤양성 대장염의 치료는 질병의 중증도에 따라 다르다. 대부분의 사람들은 약물 치료를 받는다. 심각한 경우, 환자는 수술을 받아서 병든 결장을 제거할 필요가 있다. 과민성 대장 증후군(IBS)은 흔하지만 복부 통증, 설사 및/또는 변비, 복부 팽창, 가스발생 및 경련을 비롯한 다양한 대장 증상을 유발하는 잘 이해되지 않은 질병이다. 이들 증상은 다수의 상이한 대장 질병에 의해서 유발될 수 있지만, IBS는 더 심각한 문제를 나타낸 후에야 진단된다. IBS의 발병 기전에서 염증의 역할을 나타내는 증거가 늘어나고 있다. 치료 목적은 IBD/IBS에 걸린 사람들의 완화를 유도 및 유지하고 또 삶의 질을 향상시키는 것이다. 일부 유형의 약을 이용할 수 있다. 5-아미노살리실산 (5-ASA; 메살아민) 또는 4-아미노살리실산(4-ASA)를 함유하는 약물인 아미노살리실레이트는 염증을 제어하는데 돕는다. 그러나, 메살아민 및 4-ASA는 GI관을 통과하는 동안 흡수될 수 있어 GI 관의 하부, 특히 결장 및 직장에 도달하는 메살아민의 양에 나쁜 영향을 줄 수 있다. 따라서, 위 및 상부 GI 관을 통과하는 동안 메살아민을 보호하기 위한 다양한 메살아민 제제가 도입되었다. 또한, 메살아민의 결장-특이적 전달을 도울 수 있는 몇 가지 메살아민의 프로드럭(pro-drug)이 도입되었다. 이들 프로드럭은 일반적으로 위 및 상부 GI 관에서 덜 용이하게 흡수되므로 결장에 보다 더 잘 도달할 수 있다. 술파살라진은 술파피리딘 및 5-ASA의 조합물로서 완화를 유도하고 유지하기 위해 사용된다. 술파살라진은 체내에서 대사되어 5-ASA 및 술파피리딘을 형성한다. 술파피리딘 성분은 항-염증성 5-ASA를 창자로 전달한다. 그러나, 술파피리딘은 메스꺼움, 구토, 가슴쓰림, 설사 및 두통과 같은 부작용을 초래할 수 있다. 이들 불리한 부작용은 계에 흡수된 GI 관에서 술파피리딘의 활성에 기인한다. 각각 상이한 담체를 갖는 올살라진, 입살라지드 및 발살라지드와 같은 다른 5-ASA제는 부작용이 더 적고 술파살라진을 흡수할 수 없는 사람도 이용할 수 있다. 일반적으로, 5-ASA 화합물은 결장에서 염증 위치에 따라서 경구적으로, 관장에 의해, 또는 좌약으로 투여된다. 약한 또는 중간정도의 궤양성 대장염에 걸린 대부분의 사람들은 이 그룹의 약으로 먼저 치료받는다. 그러나, 일반적으로, 이 요법은 불량한 환자 순응성을 유발하는 약물의 불량한 유효성으로 인하여 최적으로 간주될 수는 없다. 사용되는 다른 약물은 프레드니손, 히드로코르티손, 부데소니드 등과 같은 코르티코스테로이드 및 아자티오프린 및 6-머캅토퓨린(6-MP)과 같은 면역조절제이다. 이들 약물은 고혈압, 감염위험 증가 등과 같은 부작용을 유발할 수 있다. 술파살라진, 올살라지드 및 발살라지드는 메살아민 유도체로서, 비-메살아민 담체는 디아조 결합을 통하여 메살아민에 결합된다. 이들 프로드럭은 위 및 상부 GI 관에서 쉽게 흡수되지는 않으므로 결장에 도달할 수 있고, 이들은 결장 미생물무리(microflora)의 아조-환원효소에 의해 분해된다. 메살아민의 다른 유도체는 분자의 카르복실기 및 히드록실 관능기를 통하여 메살아민에 부착된 담체를 포함한다. 이들 중에서, L-세린 및 L-글리신과 같은 아미노산과의 에스테르 또는 아미드의 제조 또는 타우린과 같은 다른 생물학적 화합물의 부가가 보고되었다. 이들 프로드럭은 그 활성을 메살아민을 방출하기 위한 카르복시펩티다아제 및 아미노펩티다아제 A의 작용에 기본으로 한다. (R. Pellicciari et al. (1993) Journal of Medicinal Chemistry, 36, pg. 4201-7). 메살아민에 부착된 종래 기술의 담체 잔기의 대부분은 불활성이다. 따라서, 담체 잔기를 5-ASA 또는 4-ASA에 결합시키는 것이 바람직하며, 이것은 생물학적으로 활성이므로 IBD/IBS 치료에 유용하다.