항-인터루킨2 항체 document_id A220623055093

인간 IL2는 어떤 다른 인자와도 실질적인 서열 상동성을 갖지 않는 133개의 아미노산으로 된 단백질(15.4 kDa)이다. IL2는 소수성 분비 시그널 서열로 기능하는 처음 20개의 말단 아미노산을 갖는 153 개의 아미노산의 전구체로 합성된다. 상기 단백질은 생물학적 활성에 필수적인 요소인 단일 디설파이드 결합(결합 위치 Cys58/105)를 갖는다. IL2의 생물학적 활성은 휴지(resting) 상태의 T-세포에서는 발현되지 않고, 거의 주로 활동성인 T-세포에서 발현되는 막 수용체에 의해 매개 된다. 전체 IL2 수용체는 3개의 타입 I 막-통과 단백질 서브유닛들: 알파, 베타 및 감마로 이루어지며; 낮은 친화성의 기능 수용체는 베타 및 감마 수용체 단백질에 의해서만 구성될 수 있다. 휴지 상태의 B-세포 및 휴지 상태의 단핵백혈구는 이러한 수용체를 거의 발현하지 않는다. IL2 수용체의 발현은 특히 알파 서브유니트의 발현은 복수 인자, 예를 들면 IL5, IL6 및 L2R/p55 유도 인자 등에 의해 조절된다. 쥐 및 인간의 양 IL2은 높은 효율로 동종의 T-세포들의 증식을 유발한다. 인간 IL2은 마우스 세포에서도 기능적이나, 마우스 IL2은 인간 세포에서는 기능적이지 않다. IL2은 T-림프구의 모든 하위 집단에 대한 성장인자이다. IL2은 휴지기 세포 내에서 세포 주기의 진전을 유도하는 T-세포에 대한 항원-비특이적 증식인자이며 활성화된 T-림프구의 클론확장을 허용한다. IL2은 또한 활성화된 B-세포의 증식 및 분화를 촉진한다. T-세포의 증식에서와 마찬가지로, 이 활성은 또한 부가적 인자, 예를 들면 IL4의 존재를 필요로한다. 이러한 T-세포 및 B-세포에의 효과 덕분에, IL2은 면역 반응에서 중심 조절자이다. 적응 면역 반응의 개시 및 증폭에 있어서, IL2의 중심적인 중요성은 이식 거부와 같은 바람직하지 못한 면역 반응에 가장 자주 사용되는 약물의 임상적 효능에 의해 잘 표현된다. 면역억제 약물 사이클로스포린 A 및 FK506(타크로리무스)는 T-세포 수용체를 통한 신호화를 방해함으로써 IL2 생산을 억제하며, 라파마이신(시로리무스)는 IL2 수용체를 통한 신호화를 억제한다. 사이클로스포린 A 및 라파마이신은 IL2에 의한 T-세포 클론 확장을 방지함으로써 면역 반응을 상승적으로 제한한다. 그러나, 이러한 모든 화합물은 세포내 신호화 과정을 표적으로 하며, 이러한 과정은 IL2만을 배타적으로 저해하는 것이 아니라 다른 인자들도 저해한다. 이는 이러한 약물들의 임상적 적용은 그 제한된 표적 특이성으로 인하여 바람직하지 못한 상당한 정도의 부작용을 일으킬 위험이 있음을 내포한다. IL2 활성을 억제하는 항체의 여러 예가 본 기술분야에 알려져 있고, 예를 들면 시판 항체 다클리주마브(daclizumab; Zenapax® Protein Design Lab, Inc.)를 들 수 있다. 그러나, 공지된 IL2 활성 저해 항체는 항원 그 자체에 대한 결합에 의해서가 아니라, IL2 수용체에의 결합에 의해 그 생물학적 활성을 나타낸다. IL2 활성 억제제의 중요한 임상적 응용에 있어서, 본 발명은 IL2 활성의 대체적인 특이적 억제제를 제공하는 것이다.