안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 document_id A220623055947

미국 특허 제5,382,600호는 (치환된) 3,3-다이페닐프로필아민이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 특히, 이 특허는 톨테로딘[화학식 1]이라는 일반명을 가지며, N,N-다이아이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로필아민으로서 공지된 2-[(1R)-3-(다이아이소프로필아미노)-1-페닐프로필)-4-메틸페놀이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 톨테로딘은 미국 특허 제5,382,600호의 실시예 22의 화합물이다. 톨테로딘은 국제 특허 공개 제98/29402호의 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다. 에이치 포스트린드(H. Postlind) 등은 톨테로딘이 무스카린성 수용체 길항물질이라고 개시하였다[Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293(1998)]. 이는 현재 많은 여러 나라에서 파마시아(Pharmacia)사가 데트롤(Detrol, 등록상표)이라는 이름으로 요실금 치료를 위해 시판하고 있는 것이다. 톨테로딘이 요실금을 치료하기 위해 사용될 경우, 이는 정제로서 경구 투여된다. 톨테로딘의 주요한 활성 대사산물은 톨테로딘의 5-하이드록시메틸 유도체이다. 미국 특허 제5,559,269호 및 에이치 포스트린드 등의 문헌[Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293(1998)]은 하이드록시톨테로딘을 개시하였다. 미국 특허 제5,559,269호는 이 화합물이 요실금의 치료에 유용하다고 개시하였다. 문헌[Pharmacol. Toxicol., 81: 169-172(1997)]은 하이드록시톨테로딘이 항무스카린성 활성을 갖는다고 개시하였다. 국제 특허 공개 제98/29402호는 메테인설폰산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n -COOH(여기에서, n은 0 내지 4이다), HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서, n은 0 내지 4이다)와 같은 산의 톨테로딘 염을 언급하였으며, 국제 특허 공개 제02/34245호는 천식, COPD 및 알러지성 비염을 치료하는 톨테로딘의 용도를 개시하였다. 현재 시판되고 있는 요실금 치료제로서의 톨테로딘의 투여 형태는 위장관에서 방출시키기 위한 톨테로딘 L-타르트레이트 1 mg, 2 mg 또는 4 mg을 함유하는 필름-코팅된 정제이다. 소비자는 우수한 효능을 가지며/거나 치료가 간단하여 그들의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 선택적인 전달 형태를 항상 요구한다. 새로운 의학 용어인 과민성 방광은 빈뇨, 절박뇨 또는 절박성 요실금 증상이 있는 것을 말한다. 빈뇨란 하루에 배뇨를 8회 이상 하는 것으로 배뇨 후에도 소변이 마려운 증상이 동반될 수 있다. 적박뇨란 갑자기 소변이 마려워 배뇨를 더 이상 참을 수 없는 증상이며, 절박성 요실금은 갑작스럽고 참을 수 없는 요의로 소변이 새는 증상을 말한다. 전 세계 5천만 명 이상이 과민성 방광 환자로 추산되며, 40세 이상 성인의 22%에서 발생하며, 모든 연령의 남/여에서 발생하나 특히 여성에서 흔하다. 원인으로는 과민성 방광의 평활근인 배뇨근의 수축이 너무 자주 일어나기 때문에 생긴다. 즉, 방광 근육이 정상보다 자주 또는 필요치 않을 때 수축하여 방광이 차지 않은데도 방광이 수축하여 갑자기 자제할 수 없는 요의를 느끼게 되는 것이다. 대부분의 경우 원인은 밝혀지지 않았으며 일부 환자의 경우 뇌에서 방광으로 가는 신경전달에 문제가 있거나 수술 또는 출산으로 조그마한 신경손상이 원인이거나 일부 남성의 경우 전립선비대증과 함께 과민성방광 질환을 동시에 가지고 있다. 과민성 방광은 수면 부족, 업무능력 저하, 성생활 기피, 우울증 유발뿐만 아니라 질환에 대한 정보부족과 수치심으로 인해 대인관계를 기피하게 되는 등 행동습관의 변화로 삶의 질을 크게 저하시키는 질환이다. 또한, 삶의 질에 대한 조사(SF-36 Questionnaire)에서 과민성 방광이 당뇨병, 고혈압 등의 만성질환보다 더 삶의 질을 떨어뜨리는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 많은 개인의 삶의 질을 보다 개선시킬 수 있는 신규한 약학 화합물의 개발이 요구되고 있다. 약학적으로 톨테로딘(화학식 1)은 유리 염기형태(free form)인 것이 유용하지만, 점성이 높은 액상이어서 제제의 제조공정 취급이 어렵고, 결과적으로 수율이 떨어지고, 보관 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산과의 산부가염 형태로 투여되고 있다. 현재 요실금 치료용으로 사용되는 톨테로딘 산부가염은 톨테로딘 타르타르산 염(화학식 2)이다. [화학식 1] [화학식 2] 대한민국특허등록 제90,479호에는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도 (2) 우수한 안정성 (3) 비흡습성 (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 상기한 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려우며, 실제로 가장 바람직한 약제학적 형태로 제시되고 있는 톨테로딘의 타르타르산 부가염 조차도 용액 내에서 수주일 후에 분해되므로 안정성에 문제점이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 톨테로딘 유리 염기에 비해서도 경피 흡수율이 현저히 낮아 제제학적으로 사용하기에 한계가 있다.