재협착, 취약 플라크, ＡＡＡ 및 뇌졸중을 치료하기 위한프로부콜 단독 또는 시롤리무스와 배합된 프로부콜의 국소혈관 전달 document_id A220623056527

많은 개개인은 심장 및 기타 주요 기관으로 도입된 혈관의 점진적 폐색으로 야기된 순환 병으로 고생하고 있다. 각각의 개인에서 혈관의 보다 심각한 폐색은 흔히 고혈압, 허혈성 손상, 뇌졸중 또는 심근경색증을 야기한다. 관상 혈액 순환을 제한하거나 또는 폐쇄하는 죽상경화증성 병변은 허혈성 심장병의 주요 원인이다. 경피경혈관심장동맥확장술은, 이의 목적이 동맥을 통과하는 혈류를 증가시키는 데 있는 의학 수술이다. 경피경혈관관상동맥확장술은 관상 혈관 협착증의 주요 치료방법이다. 이러한 수술의 이용 증가는 이의 비교적 높은 성공률 및 관상 심장동맥 바이패스 수술과 비교하여 이의 최소의 침입성에 기여할 수 있다. 경피경혈관심장동맥확장술과 관련된 제한 점은 혈관의 조기 폐쇄이며, 이는 수술 및 수술 후 서서히 발생하는 재협착 직후에 발생할 수 있다. 또한, 재협착은 복재 정맥 바이패스 이식(saphenous vein bypass grafting)를 겪는 환자에 있어 만성적인 문제이다. 급성 폐색의 메커니즘은 여러 인자가 관련되어 있는 것으로 보이며 혈관 꼬임(vascular recoil)과 후속되는 동맥의 폐쇄 및/또는 새로이 개방된 혈관의 손상된 길이에 따라 혈액 혈소판 및 피브린의 침착으로 초래될 수 있다. 경피경혈관심장동맥확장술후 재협착은 혈관 손상에 의해 개시되는 보다 점진적인 과정이다. 혈전증, 염증, 성장 인자 및 사이토킨 방출, 세포 증식, 세포 이주 및 세포 외 매트릭스 합성을 포함하는 다수의 과정들 각각은 재협착 과정에 기여한다. 재협착의 정확한 메커니즘이 완전히 이해되어 있지 않다고 해도, 재협착 과정의 일반적인 측면은 확인되어 있다. 정상 동맥 벽 내에서는, 평활근 세포가 하루에 대략 0.1% 미만의 낮은 속도로 성장한다. 혈관 벽 내 평활근 세포는 수축 장치와 함께 발생한 세포 세포질 용적의 80 내지 90%로 특징지어지는 수축 표현형으로 존재한다. 세포질세망, 골지체 및 유리 리보소옴은 거의 존재하지 않으며 핵 주변 영역 내에 위치한다. 세포 외 매트릭스는 평활근 세포를 둘러싸고 있으며 수축 표현형 상태로 평활근 세포를 유지시키는데 관여하는 것으로 여겨지는 헤파린-유사 글리코실아미노글리칸내에 풍부하다(참조: Campbell and Campbell, 1985). 혈관성형술 동안 관상 내 벌룬 카테터(balloon catheter)의 압력이 팽창되면, 혈관 벽 내 평활근 세포 및 내피 세포는 손상을 입어 혈전증 및 염증 반응을 개시한다. 혈소판으로부터 방출되거나, 또는 평활근 세포로부터 직접 방출된 혈소판 기원 성장 인자, 염기성 섬유모세포 성장 인자, 내피 성장 인자, 트롬빈 등과 같은 세포 기원 성장 인자들은 의학적 평활근 세포 내에서 증식 및 이주 반응을 유발한다. 이들 세포는 수축성 표현형으로부터 단지 약간의 수축성 필라멘트 다발(filament bundle), 팽창성 조면 세포체, 골지체 및 유리 리보소옴으로 특징화되는 합성 표현형으로 변화된다. 증식/이주는 일반적으로 손상 후 1 내지 2일 내에 개시하며 이후 7일째에 최고치에 이른다(참조: Campbell and Campbell, 1987; Clowes and Schwartz, 1985). 딸 세포는 동맥 평활근의 내막 층으로 이주하여 계속 증식하며 현저한 양의 세포 외 매트릭스 단백질을 분비한다. 증식, 이주 및 세포 외 매트릭스 합성은, 손상된 내피 층이 치유되어 증식이 내막 내에서 느리게 되는, 일반적으로 손상 후 7 내지 14일 이내까지 지속한다. 새로이 형성된 조직은 신생혈관내막으로 불린다. 다음 3 내지 6개월에 걸쳐 발생하는 추가의 혈관 협소화는 주로 네가티브 또는 제한적 리모델링화에 기인한다. 국소 증식 및 이주와 동시에, 염증 세포는 혈관 손상 부위에 부착한다. 손상 후 3 내지 7일 내에, 염증 세포는 혈관 벽의 심층으로 이주한다. 벌룬 손상 또는 스텐트 이식을 사용한 동물 모델에서, 염증 세포는 30일 이상 동안 혈관 손상 부위에 존재할 수 있다(참조: Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). 따라서, 염증 세포는 재협착의 급성 및 만성 상 둘 다에 존재하여 이에 기여할 수 있다. 다수 제제가 재협착시 추정된 항-증식 작용에 대해 시험 되었으며 실험 동물 모델에서 일부 활성이 밝혀졌다. 동물 모델에서 내막 과다형성의 정도를 성공적으로 감소시키는 것으로 밝혀진 제제 중 일부는 다음을 포함한다: 헤파린 및 헤파린 단편(참조: Clowes, A.W. and Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), 콜치킨(참조: Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), 탁솔(참조: Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), 안지오텐신 전환 효소(ACE)억제제(참조: Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), 안지오펩틴(참조: Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17(Suppl. B):132B-136B, 1991), 사이클로스포린 A(참조: Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), 염소-항-토끼 PDGF 항체(참조: Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), 테르비나핀(참조: Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), 트라피딜(참조: Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), 트라닐라스트(참조: Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), 인터페론-감마(참조: Hansson, G.K. and Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), 라파마이신(참조: Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), 스테로이드(참조: Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), 또한, Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991 참조), 이온화 조사(참조: Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), 융합 독소(참조: Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), 안티센스 올리고뉴클레오타이드(참조: Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) 및 유전자 벡터(참조: Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). 시험관내 평활근 세포에서 항-증식 활성은 헤파린 및 헤파린 접합체, 탁솔, 트라닐라스트, 콜치킨, ACE 억제제, 융합 독소, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 라파마이신 및 이온화 조사를 포함하는 많은 이들 제제에 대해 입증되어 왔다. 따라서, 평활근 세포 억제의 다양한 메카니즘을 가진 제제는 내막 과다형성을 감소시키는 데 있어 치료학적 용도를 지닐 수 있다. 그러나, 동물 모델과는 대조적으로, 전신계적 약리학적 수단에 의해 재협착을 예방하기 위한 사람 혈관성형술 환자에게서의 시도는 아직까지 성공하지 못하였다. 비록 혈소판 억제제가 혈관성형술 후 급성 재폐색을 예방하는데 효과적이라고 해도, 아스피린-디피리다몰, 티클로피딘, 항-응고 치료요법(급성 헤파린, 만성 와르파린, 히루딘 또는 히룰로그), 트롬복산 수용체 길항제 또는 스테로이드는 재협착을 예방하는 데 있어 효과적이지 않았다(참조: Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). 혈소판 GP llb/llla 수용체, 길항제, 레오프로(Reopro��)는 아직까지 연구중이나 레오프로는 혈관성형술에 이은 재협착 및 스텐트화의 감소에 대한 명확한 결과가 밝혀지지 않았다. 재협착의 예방에 또한 성공하지 못한 다른 제제는 칼슘 채널 길항제, 프로스타사이클린 모사체, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 세로토닌 수용체 길항제 및 항-증식제를 포함한다. 이들 제제는 전신계적으로 제공되어야 하나, 치료학적 유효 투여량의 획득이 가능하지 않을 수 있으며; 항-증식(또는 항-재협착) 농도는 이들 제제의 공지된 독성 농도를 초과함으로써 평활근을 억제하기에 충분한 수준에 도달하지 않을 수 있다(참조: Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). 식이 어유 보충물 또는 콜레스테롤 저하제를 이용하여 재협착을 예방하기 위한 효능을 시험한 추가의 임상 시도는 모순되거나 또는 네가티브 결과를 나타냄으로써, 어떠한 약리학적 제제도 혈관성형술 후 재협착을 예방하는데 임상적으로 유용하지 않다(참조: Mak and Topol, 1997; Franklin and Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). 최근의 관측은, 항 지질/항산화제인 프로부콜이 재협착을 예방하는데 유용할 수 있으나 이러한 작업은 확인이 필요함을 제시하고 있다(참조: Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). 프로부콜은 최근에 미국에서 사용이 승인되지 않았으며 30일 예비처리기간이 응급 혈관성형술에서 이의 사용을 제외시켰다. 또한, 이온화 조사의 적용은 스텐트를 지닌 환자에서 혈관성형술 후 재협착을 감소시키거나 또는 예방하는데 매우 촉망되는 것으로 밝혀졌다(참조: Teirstein et al., 1997). 그러나, 최근에, 재협착을 위한 대부분의 효과적인 치료는 반복된 혈관성형술, 동맥절제술(atherectomy) 또는 관상 동맥 바이패스 이식인데, 이는 현재 혈관성형술 후 재협착 예방용으로 사용하기 위한 식품 의약국 승인을 받은 치료제가 없기 때문이다. 전신계적 약리학적 치료요법과는 달리, 스텐트는 재협착을 현저히 감소시키는 데 있어 유용한 것으로 입증되었다. 통상적으로, 스텐트는, 혈관성형된 관상 동맥의 관강내에서 팽창되는 경우 동맥 벽에 경직 비계(rigid scaffolding)를 통한 구조적 지지체를 제공하는 벌룬-팽창가능한 홈이 있는 금속 튜브(일반적으로, 스테인레스 강, 그러나, 이에 한정되지 않는다)이다. 당해 지지체는 혈관 강 개방성을 유지하는데 도움을 준다. 2가지의 무작위적 임상 시도에서, 스텐트는 최소의 강 직경을 증가시키지만 6개월째 재협착의 발생을 제거함으로써 경피 경관 관상 혈관성형술 후 혈관조영적 성공을 증가시켰다(참조: Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994). 또한, 스텐트의 헤파린 피복물은 스텐트 이식 후 아-급성 혈전증을 감소시키는 추가의 이점을 지니는 것으로 여겨진다(참조: Serruys et al., 1996). 따라서, 스텐트를 사용한 협착된 관상 동맥의 지속된 기계적 팽창은 재협착 예방의 일부 척도를 제공하는 것으로 밝혀졌으며, 스텐트의 헤파린 피복물은 손상된 조직의 부위에서 국소 전달되는 약물의 유용성 및 임상적 유용성 둘 다를 입증하였다. 위에서 기술한 바와 같이, 헤파린 피복된 스텐트의 사용은 국소 약물 전달의 유용성 및 임상적 유용성을 입증하나; 특수 약물 또는 약물 배합물을 국소 전달 장치에 고정하는 방식은 이러한 유형의 치료의 효능에 있어 역활을 할 것이다. 예를 들어, 국소 전달 장치에 약물/약물 배합물을 고정하는데 사용된 과정 및 물질은 약물/약물 배합물의 작동을 방해하지 않아야 한다. 또한, 사용된 과정 및 물질은 생 적합성이고 전달을 통한 국소 장치상에서 및 제공된 기간에 걸쳐 약물/약물 배합물을 유지시켜야 한다. 예를 들어, 국소 전달 장치의 전달 동안 약물/약물 배합물의 제거는 장치 오작동을 강력하게 유발할 수 있다. 따라서, 생물학적으로 유발된, 예를 들면, 죽상경화증, 또는 예를 들면, 경피경혈관심장동맥성형술을 통해 기계적으로 유발된 내막 비후를 유발하는 혈관 손상의 예방 및 치료용의 약물/약물 배합물 및 관련된 국소 전달 장치가 요구되고 있다. 또한, 전달을 통한 국소 전달 장치상에 약물/약물 배합물을 유지하고 위치시키며 약물/약물 배합물이 제공된 기간에 걸쳐 치료학적 용량으로 방출되도록 보증할 필요가 존재한다. 각종의 스텐트 피복물 및 조성물은 내막 비후를 유발하는 손상의 예방 및 치료를 위해 제안돼 왔다. 피복물은 자체로 손상된 관 벽에 가해지는 스텐트의 자극을 감소시킴으로써 혈전증 또는 재협착에 대한 경향성을 감소시킬 수 있다. 달리는, 피복물은 약제/치료제 또는 약물을 관에 전달하여 평활근 조직 증식 또는 재협착을 감소시킬 수 있다. 제제의 전달 메카니즘은 다량의 중합체 또는 중합체 구조 내에서 생성된 공극을 통해, 또는 생분해가능한 피복물의 침식에 의한 제제의 확산을 통한다. 생 흡수가능하고 생 안정성인 조성물 둘 모두 스텐트용 피복물로서 보고되어 있다. 이들은 일반적으로 약제/치료제 또는 약물, 예를 들면, 라파마이신, 탁솔 등을 봉입시키거나, 이러한 제제를 표면, 예를 들면, 헤파린-피복된 스텐트에 결합시키는 중합체성 피복물이었다. 이러한 피복물은 침지, 분무 또는 회전 피복 과정을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다수의 방법으로 스텐트에 적용된다. 스텐트용 피복물로서 보고된 생 안정성 물질의 한가지 부류는 폴리플루오로 단독중합체이다. 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 단독중합체는 수년동안 이식편으로서 사용되어 왔다. 이들 단독중합체는 충분한 온도에서 특정 용매 속에서 가용성이 아니므로 작은 의료 장치상에 피복되기 어려우나 장치의 중요한 특징(예를 들면, 스텐트내 홈)을 유지시킨다. 폴리비닐리덴플루오라이드 단독중합체로부터 제조된 피복물 및 방출용의 피복 약제/치료제 또는 약물을 갖는 스텐트가 제안되어 왔다. 그러나, 대부분의 결정성 폴리플루오로 단독중합체와 같이, 이들은 이들을 중합체의 용융 온도에 상응하는 비교적 고온으로 적용시키지 않고서는 표면상에 고 품질의 필름으로 적용되기 어렵다. 혈전증, 재협착 또는 기타 부작용을 감소시킬 이식가능한 의료 장치용 피복물을 개발하는 것이 유리할 수 있는데, 이러한 장치는 이러한 영향을 달성하기 위한 약제 또는 치료제 또는 약물의 사용을 포함하나, 이를 필요로 하지는 않으며, 이러한 피복된 장치를 비교적 낮은 최대 온도에 적용시키는 경우에서조차 이러한 장치에서 사용하는데 효과적인 물리적 및 기계적 특성을 소유한다. 또한, 질병을 치료하고 의료 장치의 이식에 대해 살아있는 유기체의 반응을 최소화하거나 또는 실질적으로 제거하는 각종 약물, 제제 및/또는 화합물과 함께 이식가능한 의료 장치를 개발하는 것이 유리하다. 특정 상황에서, 의료 장치의 상처 치유 및 내피세포 증식을 촉진하는 각종 약물, 제제 및/또는 화합물과 함께 이식가능한 의료 장치을 개발하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 피복물 또는 의료 장치 자체에 부정적인 영향 없이 피복된 이식가능한 의료 장치를 전달하는 전달 장치를 개발하는 것이 유리할 것이다. 또한, 이러한 전달 장치는 표적 영역 내에서 의료 장치를 용이하고 정밀하게 위치시키기 위한 수단을 의사에게 제공하여야 한다. 또한, 이식가능한 의료 장치로부터 약물, 제제 및/또는 화합물의 용출 속도를 정밀하게 조절하도록 하는 이식가능한 의료 장치용 피복물을 개발하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 세포 증식에 영향을 미치는 상이한 분자 메카니즘을 통해 작용하는 하나 이상의 제제의 방출을 제공하는 전달용 장치를 개발하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 죽상경화성 플라크의 치료용 하나 이상의 제제를 국부 투여하는 전달 장치를 개발하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 약물의 액체 제형을 개발하여 이의 효능 및 전달가능성을 증가시키는 것이 유리할 수 있다. 상세하게는, 수 불용성 및 친지성 약물의 액체 용액 용량형은 실질적인 양의 표면활성제, 보조용매 등에 의지하지 않고 생성시키기가 어렵다. 매우 중요한 다른 유형의 혈관 질환은 죽상경화증이다. 죽상경화증은 동맥의 비후 및 경화이며 일반적으로 동맥의 내부 내층 또는 내막내 지방 물질, 예를 들면, 콜레스테롤, 염증 세포, 세포 폐 생성물, 칼슘 및 기타 물질의 점진적인 축적으로 유발되는 것으로 여겨진다. 이러한 자극 물질의 축적은 결국 영향받은 동맥의 벽내 세포를 자극하여 병변의 성장을 초래하는 세포의 추가의 축적을 초래하는 추가의 물질을 생성할 수 있다. 이러한 축적 또는 병변은 일반적으로 플라크라고 언급된다. 최근 연구는 죽상경화증 및 아직까지 잘 처리되지 않은 노출된 다른 주요 혈관 문제의 이해에 있어 변경을 초래하였다. 과학자들은 적어도 일부 관상 질병이 염증 과정이며, 여기서, 염증은 플라크를 불안정화시켜 파열을 유발한다. 이러한 염증이 생긴 플라크는 죽상경화성 취약 플라크라고 알려져 있다. 취약 플라크는 평활근 세포의 얇은 층으로 덮인 지질이 풍부한 코어로 이루어져 있다. 이러한 취약 플라크는 파열되고 짓무르는 경향이 있으며, 얇은 세포층이 파열되거나 궤양을 일으키는 경우 심각한 경색증을 유발할 수 있다. 염증 세포가 파괴되거나 또는 파열된 경우, 지질 코어는 혈류에 노출되어 동맥 속에서 혈전을 형성한다. 이러한 혈전은 신속하게 성장하여 동맥을 차단하거나, 또는 박리 되어 하부로 이동하여 색전성 사건, 불안정한 앙기나, 심근 경색 및/또는 돌연사를 초래한다. 실제로, 최근 일부 연구는, 플라크 파열이 모든 치명적인 심근 경색의 60 또는 70%를 유발할 수 있음을 제시하였다. 취약 플라크의 추가 기술에 대해서는 캄벨(Campbell)에게 허여된 미국 특허 제5,924,997호 및 캄벨 등에 허여된 미국 특허 제6,245,026호를 참조하라. 죽상경화증을 검출하기 위해 사용된 초기 방법은 심장 환자에서 취약 플라크를 가시화하고 확인하는 진단 도구를 결여하였다. 그러나, 최근 진단 기술은 관상 동맥에서 취약 플라크의 위치를 확인하는 정도로 발달하여 있다. 이러한 신규 장치는 정련된 자기 공명 영상(MRI), 염증 과정이 열을 생성한다는 가정하에 동맥 벽의 온도를 측정하는 열 감지기, 탄성 감지기, 혈관내 초음파, 광학 결집 단층촬영술(OCT), 조영제, 및 적외선 근처 광 및 적외선 광을 포함한다. 그러나 현재 명확하지 않은 것은, 이러한 취약 플라크 병변이 일단 발견되면 어떻게 치료하는 것인 가이다. 벌룬 혈관성형술에 이어 전통적인 스텐팅을 사용함에 의한 취약 플라크의 치료는 거의 만족스럽지 않은 결과를 제공한다. 벌룬 혈관성형술 자체는 취약 플라크에 노출된 기저의 새로운 조직 세포, 콜라겐 또는 손상된 내피를 혈류로 파열시킬 수 있다. 이러한 상태는 궁극적으로 혈관을 부분적으로 또는 완전히 폐색 시킬 수 있는 혈전 또는 혈액 응고의 형성을 초래한다. 또한, 노출 또는 피복되지 않은 스텐트가 취약 플라크 위에 보호성 커버를 제공할 신생내막(neointimal) 과다형성을 유발할 것이지만, 재협착은 원래의 취약 플라크보다 환자에게 더욱 위험성을 생성할 수 있는 주요 문제로 남아있다. 따라서, 취약 플라크 및 재협착, 복부 대동맥 동맥류 및 뇌졸중과 같은 관련된 혈관 질환을 효과적으로 치료하는, 약물 용출 스텐트 또는 기타 의료 장치를 개발하는 것이 유리할 수 있다.